188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

188 061

2

10 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 3,12 g 3,4-dihidro-6-hidroxi-2-[N-(2-nitro-oxi-etil)-karbamoil]- 2H-l-benzopiránt kapunk, halványsárga sűrű olaj formájában. Kitermelés 52,7%.

2,925 g nitro-oxi-etil-vegyületet, melyeket az előzőek szerint állítottunk elő, feloldunk 12,06 ml 1,1 n nátrium-hidroxid-oldatban és 1,35 ml epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 óráig élénken keveijük. A reakció befejeződése után az elegyet 450 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 2,06 g 3,4-dihidro-6-[(2,3-epoxi)-propoxi]-2-[N-(2-nitro-oxietil)-karbamoil]-2H-l-benzopiránt kapunk, halványsárga olaj formájában. Kitermelés 58,8%. NMR spektrum: 8 (CDC13):

2,50-3,00 (4H, m, —CH—CH2, (h) képletű cso-3,15-3,45 (1H, m, —CH—CH2)

4,54 (2H, t, J = 6Hz, — CH20N02)

6,50-7,10 (3H, m, aromás H)

3.4 g-ot feloldunk a kapott epoxi-vegyületből 155 ml etanolban és 21,6 ml izopropil-amint adunk hozzá. A reakció befejeztével az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítva, 2,6 g 3,4-dihidro-6-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-2-[N-(2-nitro-oxi-etil)-karbamoil]-2H-l-benzopiránt kapunk, színtelen sűrű olaj formájában. Kitermelés: 65,1%.

Elemanalízis: C18H27N307 képletre

C H N

Számított (%) 54,40; 6,85; 10,57;

Talált (%) 54,10; 6,92; 10,76.

NMR spektrum: 5 (CDC13):

1.05 (6H, d, J = 6Hz, —CH(CH3)2,

4,30-4,70 (3H, m, — CH2ON02, (i) képletű csoport)

6,60-6,90 (3H, m, aromás H)

IR spektrum: v folyadék film cm-1:

1650 (—CONH—), 1620, 1280 (— N02)

A fenti példákhoz hasonló módon az alábbi vegyületeket készítettük el (7-51. példák).

7. példa

3,4-dihidro-8- ( 2-hidroxi-3- ( izopropil-amino ) - propoxi ]-2-(nitro-oxi-metil)-2H-l-benzopirán • előállítása

Molekulaképlet: C,6H24N2Oö Színtelen kristály, olvadáspont: 84-86 'C NMR spektrum: 5 (CDC13):

1.06 (6H, d, J = 7Hz, —CH(CH3)2),

4,72 (2H, m, —CH20N02)

6,65-6,85 (3H, m, aromás H)

IR spektrum: v KBr cm'1:

1630, 1280 (—N02)

8. példa

3,4-dihidro-8[ 2-hidroxi-3- ( izopropil-amino ) - propoxi]-7-metoxi-2- ( nitro-oxi-metil) -2H-1- benzopirán előállítása

Molekulaképlet: C!7H2<sN207

Halványsárga kristály, melynek olvadáspontja

70-83 °C.

NMR spektrum 5 (CDC13):

1,03 (6H, d, J = 6Hz, —CH(CH3)2

3,86 (3H, s, —OCH3)

4,75 (2H, d, J = 5Hz, —CH20N02)

6,50 (1H, d, J = 8Hz, aromás H)

6,80 (1H, d, J = 8Hz, aromás H)

IR spektrum: v folyadék film cm"1:

1630, 1280 (—N02)

9. példa

3,4-dihidro-5-karbamoil-8-[2-hidroxi-3-izopropilammoj-propoxi ]-2-( nitro-oxi-metil)-2H-l-benzopirán előállítása

Molekulaképlet: C,7H25N307 Színtelen kristály,

NMR spektrum 8 (CD3OD):

1,08 (6H, d, J = 6Hz, — CH(CH3)2

4,80 (2H, d, J = 6Hz, —CH2ON02)

6,87 (1H, d, J = 9Hz, aromás H)

7,10 (1H, d, J = 9Hz, aromás H)

IR spektrum: v KBr cm"1:

1630, 1280 (—N02)

10. példa

3,4-dihidro-8-[ 2-hidroxi-3- ( t-butil-amino ) -propoxi] -3- ( nitro-oxi-metil ) -2H-1 -benzopirán előállítása

Molekulaképlet: C17H26N206 Halványsárga sűrű olaj NMR spektrum: 8 (CDC13):

1,02 (9H, s, —C(CH3)3)

4,52 (2H, d, J = 6Hz, — CH2ON02)

6,63-6,93 (3H, m, aromás H)

IR spektrum: v folyadék film cm"1:

1630, 1270 (—N02)

11. példa

3,4-dihidro-8-{2-hidroxi-3-[ ( 1-etil-propil)amino ]-propoxi}-3-(nitro-oxi-metil)-2H-l -benzopirán előállítása

Molekulaképlet: C18H2gN206 Halványsárga sűrű olaj NMR spektrum: 8 (CDC13):

0,70-1,73 (10H, m, —^CH<£hçiJ3)

4,52 (2H, d, J = 6Hz, —CH2ON02)3

6,63-6,97 (3H, m, aromás H)

IR spektrum: v folyadék film cm ':

1630, 1270 (— N02)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11