188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

188 061

2

kapta az (I.a) vegyületet, és a b) görbe arra a csoportra, amelyik 10 mg/kg dózisban kapta az (I.a) vegyületet. A c) görbe a kontroll csoportra vonatkozik.

A rendszeres adagolás megkezdése után a pat- 5 kányok vérnyomását minden héten mértük a 10 mg/kg dózisban adagolt (I.a) vegyület beadása után 3 és 8 óra múlva. Az eredményeket az 5. ábra mutatja. Az 5. ábrán az a) görbe arra a csoportra vonatkozik, amelynek á vizsgálandó vegyületet ad- 10 tűk be, a szaggatott vonallal kihúzott b) görbe pedig a kontroll csoportra vonatkozik.

Az eredmények azt mutatják, hogy ez a találmány szerinti vegyület hosszú időn keresztül adagolva is meggátolja a magas vérnyomás kifejlődé- 15 sét. Biztonságos voltát a hosszantartó adagolás mellett az a tény is bizonyítja, hogy a találmány szerinti vegyület nem befolyásolta a testsúly növekedését.

2. kísérleti példa

Csoportonként 5 patkányt használva mértük a kiválasztott vizelet és elektrolit (nátrium, kálium) mennyiségét mindegyik vegyület orális beadagolá- 25 sa után 5 órán keresztül egy orális víz terhelési módszerrel. A vizsgált vegyületek mindegyikét 0,5%-os karboxi-metil-cellulózoldatba szuszpendáltuk és orálisan adagoltuk. Az eredményeket az

1. táblázat mutatja. A táblázatban megadott minden számadat átlagérték, amelynek ± eltérését is feltüntettük.

Az eredmény bizonyítja, hogy a találmány szerinti vegyület jelentős diuretikus és elektrolitkiválasztó hatással rendelkezik.

3. kísérleti példa

Felnőtt kutyákat elaltattunk intravénásán adagolt 30 mg/kg pentobarbitál segítségével és mesterségesen lélegeztettük őket. Vizsgáltuk az (I.a) és (I.b) vegyületeknek a vér dinamikus paramétereire kifejtett hatását. A vegyületeket 0,1 n sósavban oldottuk, és 1-300 pg/kg dózishatárok között adagoltuk.

1. Átlag vérnyomás (MBP)

Ezt a kannulált femorális artériában mértük nyomásátalakító segítségével.

2. Szívfrekvencia (HR)

Ezt az ECG (elektrokardiográf) által indított kardio-tachométerrel mértük.

3. Cardiac output (CO)

Ezt a felmenő aortára helyezett elektromágneses áramlásmérő segítségével mértük.

/. táblázat

A vizsgált vegyület

Adag

(mg/kg)

Vizelet

mennyisége

(ml/kg)

Na

(mEq/kg)

K

(mEq/kg)

K/Na

Kontroll

—

22,5 ±1,4

3,05 ±0,27

0,53 ±0,15

0,18 ±0,04

(A) összehasonlító veevület

30

27,8 ±3,7

3,42 ±0,28

0,70 ±0,11

0,21 ±0,04

(La) vegyület

10

24,2 ±2,2

3,25 ±0,18

0,61 ±0,20

0,19 ±0,07

(I.a) vegyület

30

31,1 ± 3,2

4,18 ±0,56

0,91 ±0,23

0,20 ±0,05

Kontroll-19,4 ±4,0

2,76 ±0,83

0,55 ± 0,14

0,21 ±0,08

(B) összehasonlító veevület

30

34,8 ±1,7

5,36 ±0,42

1,12±0,18

0,21 ±0,04

(I.b) vegyület

30

32,6 ±4,5

3,87 ±0,64

0,83 ±0,36

0,21 ±0,08

(I.a) vegyület

100

34,0 ±3,7

3,69 ±0,33

1,14±0,45

0,30 ±0,10

4. A bal kamra diasztolés végnyomása (LVEDP)

Ezt a baloldali kamrába vezetett mikrokatéter

segítségével mértük.

5. Koszorúér véráramlása

Ezt a baloldali körív alakú ágra helyezett elektromágneses áramlásmérő szondával mértük.

6. Artériás karotisz kommunisz véráramlás

Az artériás karotisz kommuniszra helyezett elektromágneses áramlásmérő szondával mértük.

7. Renális áramlás

A baloldali renális artériára helyezett elektromágneses áramlásmérő szondával mértük.

8. Femorális áramlás

A femorális artériára helyezett elektromágneses áramlásmérő szondával mértük.

Az 1-4. pontok eredményeit a 6-9. ábrákon mutatjuk be. A 6. ábra egy olyan grafikon, amelyik a cardiac output (CO) az átlagos vérnyomás (MBP), a teljes perifériás érrendszer ellenállás (TVR =

MBP/CO) és a szívfrekvencia (HR) értékeit mutatja azoknál az elaltatott kutyáknál, amelyek (I.a) vegyületet kaptak intravénásán. A 7. ábrán levő grafikon ugyanezeket az adatokat mutatja azoknál =íj az elaltatott kutyáknál, amelyeknek (I.b) vegyületet adagoltunk intravénásán. Az egyes vonalak a vizsgált állatok állapotában bekövetkező változásokat mutatják az idő függvényében. A 6. ábrán bemutatott vizsgálatokhoz három kutyát használ- 55 tunk, míg a 7. ábrán bemutatott vizsgálathoz két kutyát. Az összes vizsgálandó vegyületet előre meghatározott mennyiségben kb. 15 percenként adagoltuk.

A 8. ábrán láthatjuk azoknak az elaltatott ku- 60 tyáknak a bal szívkamra diasztolés végnyomását (LVEDP), átlagos vérnyomását (MBP), a bal kamra összehúzódásának a maximumát (LVDP/dt), és a szívfrekvenciáját, amelyeknek az (I.a) vegyületet intravénásán adagoltuk, a 9. ábrán feltüntetett gra- 65 fikon pedig ugyanezeket az adatokat mutatja azok-5