188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 061 2 nak az elalttott kutyáknak az esetében, amelyeknek az (I.b) vegyületet adagoltuk. A találmány szerinti vegyületek hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak kis dózisok esetében (3-30 g/kg), míg nagy dózisok esetében átmeneti tiszta vérnyomáscsökkentő hatást és ezután hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek 1-3 Mg/kg dózistól kezdve hosszantartó szívfrekvencia-csökkentő hatást mutatnak. Kis dózisoknál csökkentik a kardiális outputot, míg nagy dózisoknál átmenetileg növelik, majd csökkentik azt. 10-30 ng/kg dózisnál teljes perifériális ellenállást is csökkentik átmenetileg. Nagy dózisoknál csökkentik a bal szívkamra díasztolés végnyomását, míg kis dózisok esetében csökkentik a bal kamra összehúzódásának maximális értékét. Az 5-8. vizsgálatok eredményeit a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat A mérés száma és tárgya (I.a) vegyület (I.b) vegyület 5. A koronáriás véráram + -+ -6. Artériás karotisz kommunisz véráramlás + + -+ + -7. Renal véráramlás + -+ -8. Femorális véráramlás (*)------------------------T+ — “f" ~ + : 5-20%-os átmeneti növekedés + + : 20-50%-os átmeneti növekedés- : 5-20%-os folyamatos csökkenés ~ : kis dózisoknál kb. 10%-os növekedés, és nagy dózisoknál kb. 20%-os csökkenés. A beadagolás után a koszorúér vérárama átmenetileg megnövekszik, majd folyamatosan csökken. Ez az átmeneti növekedés a találmány szerinti vegyület vasodilatális hatásának köszönhető, és az ezt követő csökkenés valószínűleg a szív munkájának csökkenéséből adódik, ami a szívfrekvenciacsökkenés velejárója. Ez abból a tényből is következik, hogy a koszorúér ellenállása folyamatosan csökken. Ebből következik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása abban különbözik a szokásos ß-blokkolok hatásától, hogy ezek a koszorúér ellenállását is csökkentik. A karostisz kommunisz artéria, a hátsó artéria és a renális artéria áramlása a koszorúér áramláshoz hasonló módon változik. Ezek átmenetileg megnövekedett aktivitása szintén a vasodilatációs hatás következménye. Az ezt követő csökkenés valószínűleg a kardiális output csökkenésének köszönhető, tekintve, hogy a véredény ellenállása nem változik, vagy csökken. Az a tény, hogy a véredény ellenállása nem változik, vágy csökken, világosan megkülönbözteti a találmány szerinti vegyületeket a szokásos ß-blokkolo szerektől, ezek ugyanis hajlamosak a véredények ellenállásának megnövelésére, beadagolás után. 4. kísérleti példa Az (I.a) és (I.b) vegyületeknek a különböző izolált simaizmokra gyakorolt hatásait a Magnus-féle módszerrel vizsgáltuk. A vizsgált vegyületek mindegyikét KT9-4x 10“4 mól/1000 ml koncentrációban alkalmaztuk (M). 1. Izolált szívpitvarminták Tengerimalac jobb és bal pitvarát használva feljegyeztük az összehúzó erőt és ritmust és vizsgáltuk a kísérleti vegyületeknek izoproterenollal szemben kifejtett hatását. 2. Izolált broncus-minta Tengerimalac bronchus használatával vizsgáltuk a kísérleti vegyületeknek az izoproterenollal szemben kifejtett hatását. 3. Izolált koszorúér-artéria Egy kutya baloldali cirkumflex ágát használva vizsgáltuk a kísérleti vegyületeknek kálium-kontraktúrára kifejtett hatását. 4. Izolált portál-véna Egy kutya izolált portálvénáját használva vizsgáltuk a kísérleti vegyületeknek káliumkontraktúrára kifejtett hatását. 5. Izolált véna-safena Egy kutya izolált véna-safenáját használva vizsgáltuk a kísérleti vegyületeknek káliumkontraktúrára kifejtett hatását. 6. Izolált mezenterális artéria Egy kutya izolált mezenterális artériáját használva vizsgáltuk a kísérleti vegyületeknek a) káliumkontraktúrával és b) norepinefirinnel szembeni hatását. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja. A táblázatban megadott számadatok a mólkoncentrációk logaritmusainak reciprokai. pA2 a vizsgált vegyületnek azt a mólkoncentrációját jelenti, ami ahhoz szükséges, hogy kétszeresére tolja el az izoproterenol, stb. dózis-reakciógörbéjét a magasabb dózisok irányába; a pD'2 a vizsgálandó vegyületnek azt a mól-koncentrációját jelenti, ami a kálium reakciójának maximumát 50%-kal csökkenti (Id. a Development of Pharmaceuticals, Vol 5. Evaluation of Pharmacological Efficacy, c. cikkét 1741-1773 oldal, Kiadó: Chijin Shoi, Japán). 3. táblázat Minta száma (I.a) vegyület (I.b) vegyület (A) összehasonlító vegyület 1. pA2 9,1 7,83 8,6 2- pA2 9,1-9,2 8,29 8,64 3- PD'2 6,2-6,3 5,7 4,1 4. pD'2 6,3-6,4 6,2 5. pD'2 5,8-6,0 6,2 6. (a) pD'2 5,2-5,3 5,6 (b) pA2 7,0-7,1 6,4 Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti (I.a) képletü vegyület erős ß- és a-blokkoló hatással rendelkezik. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 6
