188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 061 2 gyászati hatással rendelkeznek, eddig nem voltak ismeretesek. Mindamellett az (I) általános képletű yegyületek egyedülálló gyógyászati hatása hoszszantartó, és ennek a vegyületnek in vivo felszívódása orális adagolás mellett is kitűnő. Továbbá, ezek a vegyületek kevésbé toxikusak. Ezért a találmány szerinti gyógyászati kompoziciók hasznosak a kardiovaszkuláris rendszer betegségeinek megelőzésére és kezelésére. A vegyületeket használhatjuk sav-addíciós sói formájában is. A sav-addíciós sót könnyen megkaphatjuk, ha az (I) általános képletű vegyületet alkalmas szervetlen, vagy szerves savval kezeljük. A gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sav-addiciós sók használata célszerű. A sav-addíciós sókra példaként megemlítjük a hidrokloridokat, nitrátokat, szulfátokat, foszfátokat, oxalátokat, maleátokat, metán-szulfonátokat, etán-szulfonátokat, p-toluol-szulfonátokat, fumarátokat, laktátokat, malonátokat és acetátokat. A találmány szerint előállított kompozíciók formulázásához folyékony, vagy szilárd hordozók, vagy hígítószerek egyaránt használhatók. Ezek közé tartoznak az excipiensek, kötőanyagok, nedvesítőanyagok, emulgeálóanyagok, stb., melyek a gyógyszerkészítésnél ismeretesek. Hordozóanyagként vagy hígítóként használhatunk például keményítőket, mint például burgonyakeményítőt, búzakeményítőt, kukoricakeményítőt és rizskeményítőt; cukrokat, például laktózt, szukrózt, glukózt, mannitot és szorbitot; cellulózokat, például kristályos cellulózt, kalcium-karboximetil-cellulózt és hidroxipropilcellulózt, mely kismértékben van szubsztituálva; szervetlen anyagokként, például kálium-foszfátot, kalcium-szulfátot, kalcium-karbonátot és talkumot; kötőanyagokként, például zselatint, gumiarabicumot, metil-cellulózt, nátriumkarboximetil-cellulózt, polivinil-pirrolidont és hidroxipropil-cellulózt; többértékű alkohol-észtertípusú nem-ionos felületaktív anyagokként, például zsírsavak monogliceridjeit, a szorbitán zsírsavésztereit, szukrózt és poliglicerol-zsírsav-észtereket; és polioxi-etilén-típusú nem-ionos felületaktív anyagokat. A gyógyászati kompozíciókat a szakmában ismert bármely dózis-formában elkészíthetjük, mint például végbélkúpok, porok, granulumok, tabletták, nyelv alatti tabletták, folyékony készítmények, injektálható készítmények és szuszpenziók alakjában. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket bármely formában adagolhatjuk, például orális vagy parenterális úton, intravénás, szublinguális vagy intrarektális adagolás útján. Hosszú időtartamú adagolás esetén az orális adagolás álszerű. A dózist tetszés szerint változtathatjuk. Az (I) általános képletű vegyület például adagolható 1-100 mg/testsúlykg/nap dózisban, célszerűen kb. 5-50 mg/testsúlykg naponként. A találmány szerinti vegyületek toxicitása rendkívül alacsony, melyet az akut toxicitás (LDS0) értéke is mutat, ami egereknél orálisan adagolva 500-1000 mg/kg és egereknél intravénásán 65-100 mg/kg. A következő néhány példa a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatásának vizsgálatára vonatkozik. A következő kísérleti példák mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek milyen mértékben befolyásolják a vérnyomást és a szívverést. A vizsgált vegyületek a következők: I.a vegyület: 3,4-dihidro-8-[2-hidroxi-3-/izopropil-amino/-propoxi]-3-(nitro-oxi)-2H-benzopirán I.b vegyület: 3,4-dihidro-8-[2-hidroxi-3-/izopropi!-amino/-propoxi]-3-(nitro-oxi-metil)-2H-benzopirán összehasonlító anyag (A): propranolol-hidroklorid összehasonlító anyag (B): triklór-metiazid 1. kísérleti példa 1. A vizsgálandó vegyületeknek a vérnyomásra és a szívfrekvenciára gyakorolt hatását spontán hipertenziós patkányokkal (SHR) renál hipertenziós patkányokkal és DOCA (dezoxicorticoszteronacetát) hipertenziós patkányokkal vizsgáltuk. Az artériás vérnyomást a femorális artériába helyezett nyomásátalakitóval mértük. A szívfrekvenciát a pulzusnyomással vezérelt tachométerrel mértük. Az összes vizsgálandó vegyületet 0,5%-os karboximetil-cellulózoldatba szuszpendáltuk és orálisan adagoltuk. Az eredményeket az 1.-3. ábrákon ábrázoltuk, melyek sorrendben a spontán hipertenziós, renál-hipertenziós, és a DOCA hipertenziós patkányok vérnyomására és szív frekvenciájára gyakorolt hatást mutatják. Az 1-3. ábrákon az a) görbe arra a csoportra vonatkozik, amelynek 3 mg/kg dózisban (I.a) vegyületet adagoltunk; a b) görbe arra a csoportra, amelynek 10 mg/kg dózisban (I.a) vegyületet adagoltunk; a c) görbe arra a csoportra, amelynek 3 mg/kg dózisban (I.b) vegyületet adagoltunk; a d) görbe arra a csoportra, amelynek 10 mg/kg dózisban (I.b) vegyületet adagoltunk, míg az e) görbe arra a csoportra utal, amelynek 10 mg/kg dózisban (B) összehasonlító vegyületet adagoltunk és az f) görbe arra a csoportra, amelynek 30 mg/kg dózisban adagoltuk az (A) összehasonlító vegyületet. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek gyorsan létrehozzák a kívánt hatást, orális adagolás esetén és ez a hatás hosszú ideig tart. Továbbá, szemben a szokásos vérnyomáscsökkentő szerekkel, a találmány szerinti vegyületek a vémyomáscsökkenés hatására nem idéznek elő szívfrekvencia-növekedést és ezért nagyon biztonságosak. Továbbá, ezen vegyületek tulajdonsága abban is különbözik a szokásos ß-bloickolo vegyületektől, hogy a találmány szerinti vegyületek mind a systolés mind pedig a diasztolés vérnyomást hasonló mértékben csökkentik. 2. Az (I.a) vegyületet három vagy tíz milligramm/kg adagban orálisan adagoltuk a spontán hipertóniás patkányoknak, 4 héten keresztül és mértük a patkányok vérnyomását és testsúlyát. A 4. ábra mutatja a testsúlyokat és a vérnyomásokat, melyet az adagolás első napján és ezt követően minden héten mértünk. A 4. ábrán az a) görbe arra a csoportra vonatkozik, amely 3 mg/kg dózisban 5 10 ’5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
