188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 061 2 —A—Z csoport jelentése glicidil- vagy halogénhidrin-csoport, előállíthatok úgy, hogy a Q csoporttól különböző hidroxil-csoportokat ismert módon védjük, majd a vegyületet epi-halogén-hidrinnel kezeljük, valamely bázis jelenlétében. Ezt a reakciót végezhetjük például 10-70 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-20 óráig terjedő ideig. A hidroxilcsoportok védelmét például úgy végezhetjük, hogy valamely savas katalizátor jelenlétében 2,3-dihidro- 4H-piránt adva hozzá tetrahidro-piranil-éterré alakítjuk, vagy a vegyületet benzil-kloriddal vagy benzil-bromiddal reagáltatva benzil-éterré alakítjuk. Ha az ily módon kapott (IV) általános képletű vegyületet nitrát-éSzter-képző reakcióval (VI) általános képletű vegyületté akarjuk alakítani, a védőcsoportot lehasíthatjuk például savas hidrolízissel, így a szabad (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Ha a (VI)—>(I) utat használjuk, a védőcsoportot lehasíthatjuk az aminezési lépés előtt vagy után. Egy másik változat szerint, ha a Q jelentése a (III) vagy a (V) általános képletű vegyületekben halogén-acetilcsoport, az olyan (IV) vagy (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése epoxi-csoport, könnyen előállíthatjuk, ha a fenti vegyületeket valamely redukálószerrel kezeljük és a kapott halogén-hidrint valamilyen lúggal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, vagy trietil-aminnal reagáltatjuk. Ezt a reakciót például 0 °C és szobahőmérséklet közötti intervallumban végezhetjük, 1 perctől 1 óráig terjedő ideig. Ezeknél a reakcióknál az oldószer nem lényeges. De kívánt esetben alkalmazható. A szerves oldószerek közül használhatjuk például a metanolt, etanolt, dioxánt és tetrahidrofuránt. Az előbb említett eljárásoknál bázisként használhatunk szervetlen, vagy szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és trimetilamint. Az utóbbi reakciónál redukálószerként nátrium-bórhidridet, vagy lítium-alumínium-hidridet használunk. A reagensek mólaránya tetszés szerinti lehet. Az előző eljárásban a (III) vagy (V) általános képletű vegyületek 1 móljára kb. 1-10 mól epi-halogénhidrint használhatunk, míg az utóbbi eljárásnál a (III) vagy (V) általános képletű vegyületek egy móljára kb. 1-5 mól redukálószert használhatunk. Az előbb említett eljárásban használt bázis mennyisége 1-10 mól-ig terjedhet. 3 3. Aminezési reakció A (VI) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál használt aminezést, például úgy végezhetjük, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése epoxi-csoport, valamely NH2R, képletű aminnal reagáltatjuk, valamely oldószer jelenlétében (az előbbi vegyületben R, jelentése a fenti). A reakciót végezhetjük például 0 és 90 °C közötti hőmérsékleten, 1 perctől 1 óráig teijedő ideig. A fenti folyamatban oldószerként adott esetben valamely inert oldószert, például vizet, metanolt, etanolt vagy benzolt használhatunk. A reagensek mólarányát tetszés szerint megválaszthatjuk. Például, a (VI) általános képletű vegyületek 1 móljára 2-től kb. 100 mól amint használhatunk. A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületnek különböző gyógyászati hatásai vannak, ilyenek a vaszkuláris simaizomzatot lazító hatás, az adrenergiás a- és ß- blokkoló hatás, mely a szívverés-sebesség csökkentése következtében áll be, a miokardiális oxigénfogyasztást csökkentő hatás, a véráramlást növelő, valamint a vérnyomást csökkentő hatás. Ezen tulajdonságok miatt ezeket a vegyületeket a kardiovaszkuláris betegségek kezelésénél használhatjuk, mint anti-anginálís anyagokat, hipotenzív szereket, a kardiovaszkuláris rendszert javító szereket és anti-arrithmiás anyagokat így, a találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati kompozíció előállítására, amely a kardiovaszkuláris betegségek kezelésére hatóanyagként elegendő mennyiségű (I) általános képletű vegyületet, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható hígítók és hordozók jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületben A jelentése közvetlen kötés vagy —O—CH2-csoport, Rj jelentése 3-5 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 3-5 szénatomszámú, dialkil-amino-alkil-csoport, amelyben az alkilrészek rövidszénláncúak, nitrooxi-alkil-csoport, amelyben az alkil rész 3-5 szénatomszámú, vagy olyan fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilrész 1-5 szénatomszámú, és a fenilcsoport egy rövidszénláncú alkoxicsoportta! lehet szubsztituálva. R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, karbamoilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkeniloxicsoport, vagy acetilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, vagy nitrocsoport, és B jelentése közvetlen kötés, 1-7 szénatomszámú alkiléncsoport-, —O-alkilén-csoport, ahol az alkilénrész rövidszénláncú, vagy—CONH-alkilén-csoport, ahol az alkilénrész rövidszénláncú, és n értéke 1 vagy 2, a bevezetőben adott megszorítással. A fenti képletben az alkil-csoport lehet egyenes, vagy elágazó. A rövidszénláncú alkil kifejezés célszerűen 1-4 szénatomot jelent, de méginkább 1-3 szénatomot. A rövidszénláncú alkoxi kifejezés célszerűen 1-4 szénatomot jelent, de méginkább 1 3 szénatomot. Ezek a rövidszénláncú alkil és rövidszénláncú alkoxi-csoportok lehetnek egyenesek vagy elágazóak. A rövidszénláncú alkilén, vagy rövidszénláncú alkenil-oxi-csoportok, célszerűen 1-4 szénatomosak. Halogénatom kifejezés célszerűen klór- és brómatomot jelent. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekben hatóanyagként az alábbi (I)' általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sóit említjük meg, melyekben R,' jelentése 3-5 szénatomszámú alkilcsoport, célszerűen elágazó alkilcsoport, B' jelentése közvetlen kötés, vagy 1-7 szénatomszámú alkiléncsoport, célszerűen 1-5 szénatomszámú alkiléncsoport. A kardiovaszkuláris betegségek kezelésére olyan hatóanyagok amelyek az összes előbb említeti gyó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
