188059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilazol-származékok előállítására
1 188 059 2 ban, benzolban, kloroformban, tetrahidrofuránban, diglimben, dimetil-szulfoxidban) valamilyen bázis, így trietil-amin, piridin, nátrium-amid, nátrium-etanorát vagy nátrium-hidrid jelenlétében szobahőmérséklettől a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Például o-(limidazolil)-metil-fenolt a 164 677/1980 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben imák le. Előnyös I általános képletű vegyület az la általános képletű vegyület - amely képletben E és E' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 2-3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; R jelentése 3-4 szénatomos alkilcsoport; és X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, metoxi-csoport vagy klóratom. Az így kapott I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik kiváló antiarritmiás hatást mutatnak. A farmakológiái vizsgálatok eredményei az alábbiak: 1. Vizsgálati módszerek: a) Antiarritmiás hatás (kardiomuszkuláris hatás a maximális inger frekvenciára): Bizonyos számú jobb szívpitvar preparátumot készítünk 350-600 g átlagsúlyú hím és nőstény tengerimalacok szívének eltávolításával, és utána 30 °C hőmérsékletű Krebs-Ringer féle nátrium-karbonát oldattal töltött üvegedénybe merítjük, amelybe 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyét áramoltatjuk folyamatosan. A preparátumok önálló működését az oszcillográfon rögzítjük. Maximális inger frekvenciát egy rögzítőhöz csatlakoztatott ingerlő elektródáról jövő jobb szívpitvar ingerléssel biztosítunk. Egy vizsgált vegyülettel való 10 perces előzetes kezelés után a maximális inger frekvencia csökkenési százalékát a maximális frekvencia csökkenésének észlelésével számítjuk. [Dawes, G. S.: Brit. J. Pharmacol., 1, 90 (1946)]. b) Akut toxicitás: A halálos dózist valamely vegyületnek fiziológiás sóoldatban 25-35 g testsúlyú SLC-DDY hím egerek farokvénájába való beadásával határozzuk meg, mig az LDS0 értéket a felső és alsó határ módszerrel számítjuk [Brownlee, K. A. et al.; J. Am. Stat. As., 48, 262 (1953)]. 2. Eredmények: Az 1. táblázat a vizsgálatok eredményeit mutatja; a vizsgált vegyület száma annak a példának felel meg, amelyben a vegyületet előállítottuk. I. Táblázni Vizsgált vegyület száma csökkenési százaléka ("„) Akut toxicitás (mg/kg) 7 38,1 19,8 13 34,5 15,5 17 31,7 36,4 22 35,8 26,5 24 36,1 36,4 25 39,2 22,3 26 35,8 33,9 29 29,0 30,0 30 50,6 28,5 31 42,8 36,4 Kinidin 22,8 53,6 Amint a fenti vizsgálati eredményekből világosan látszik, a találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek kiváló antiarritmiás hatást mutatnak, és használhatók arritmia kezelésére vagy angina pectaris megelőzésére. Továbbá az I általános képletű vegyületek alkalmasak trombózis vagy hasonló betegségek kezelésére, mivel vérlemezke aggregációt gátló hatást mutatnak. Az I általános képletű vegyületek enteralisan vagy parenteralisan adhatók be, és megfelelő hordozókkal, hígítókkal és/vagy segédanyagokkal kombinálva formázhatok. Szájon át való beadásra szolgáló szokásos készítmények, például porok, granulák, tabletták vagy kapszulák gyógyszerészetileg elfogadható hígítókkal!, hordozókkal és/vagy segédanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, keményítővel, cellulózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal, magnézium-oxiddal, kalcium-szulfáttal, gumiarábikummal, zselatinnal, nátrium-algiráttal, nátrium-benzoáttal vagy sztearinsavval kombinálva állíthatók elő. Injekciós oldatok desztillált vízzel, fiziológiás sóoldattal vagy Ringer oldattal kombinálva készíthetők. Az l általános képletű vegyületek megfelelő adagja felnőtt embernek napi körülbelül 5-500 mg szájon át, és körülbelül 20-400 mg egyszerre intravénás beadásra. A találmány előnyös és gyakorlatias megvalósításait a következő példákkal szemléltetjük. !. példa l-{2,4-Diklór-6-[ 1-( ! imidazohl) - vinil]-fenoxij-3- ( izopropil-amino ) -2-propanol. 3,9 g 2,4-diklór-6-[l-(l-imidazolil)-vinil]-fenoh oldunk 47 ml vízmentes dimetil-formamidban, amelyhez 1,1 g 50%-os nátrium-hidridet adunk, és utána hozzácsepegtetjük 3,14 g epibrómhidrin 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 60 °C-on 1,5 órát keverjük, utána vízbe öntjük, és benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldeztilláljuk a benzolt. Az olajos maradékot 20 ml izopropil-aminnal elegyítjük, 50 °C-on 19 órát keverjük, és utána eldesztilláljuk az izopropil-amint. A maradékhoz vizet és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
