188058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis benzil-merkapto-propionil-amino-származékok előállítására
1 188 058 2 9. példa 2S-[ 3-Benzoil-tio-2R- (p-metoxi-benzil) -propionilamino]-4-melil-iio-1 -butanol és 2S-[3-benzoil-tio-2S-(p-metoxi-benzil) -propionilamino J-4-metil-tio-l -butanol keveréke 6,6 g (0,02 mol) 3-benzoil-tio-2-(p-metoxibenzil)-propíonsavat 20 ml metilén-kloridban feloldunk. Hozzáadunk 4,8 ml (0,055 mól) oxalil-kloridot és az elegyet 1 órán át 40 °C hőmérsékleten melegítjük. A keletkező savkloridot bepárlással, majd a kapott, olajszerű anyag benzollal végzett azeotrop desztillálásával különítjük el. Ezután a savkloridot 10 ml metilén-kloridban újra feloldjuk és cseppenként hozzáadjuk 2,7 g (0,02 mol) 2S- amino-4-metil-tio-l-butanol és 3,0 ml (0,0215 mól) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített, hideg (10 °C hőmérsékletű) oldatához. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymást követően 25-25 ml n sósav-oldattal, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. így 7,1 g nyersterméket kapunk, ezt nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (25 x 1000 mm-es szilikagél oszlop, 685 kPa), az eluálószer 10% etanolt tartalmazó kloroform. így 4,3 g terméket kapunk, amely a címben szereplő vegyületek keveréke. Rf = 0,16 (éter); olvadáspont: 88-92 °C. Az eljárást megismételve, azonban a nyersterméket hexánnal triturálva alacsonyabb a kitermelés (1,88 g termék, olvadáspont: 84-87 ’C). 10. példa 2S-[ 3-Merkapto-2S- (p-metoxi-benzil ) -propionilamino J-4-metil-tio-l -butanol és 2S-[ 3-merkapto-2R- ( p-metoxi-benzil ) -propionilamino J-4-metil-tio-l-butanol 5,69 g (12,7 mmol), az előző példában kapott izomerkeveréket a 6. példában leírt módon szolvolizálunk, így a bepárlás után 5,9 g nyersterméket kapunk. Ezt szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiával választjuk szét (Brinkmann szilikagél, 0,07-0,037 mm, 25 x 1000 mm-es oszlop), az eluálószer kloroform, így a címben szereplő izomereket kapjuk. így a kevésbé poláris, elsőként megnevezett izomer 1,2 g súlyú tiszta frakcióit (viasz; m/e: 342; Rf = 0,42 19:1 arányú kloroformetanolial), vegyes frakciókat (0,4 g) és a polárisabb, másodikként megnevezett izomer 1,2 g súlyú frakcióit kapjuk (Rf = 0,25 19:1 arányú kloroformetanollal; olvadáspont: 130-134 °C). A második izomert etil-acetátból átkristályositva 162 mg terméket kapunk; olvadáspont: 138-140 °C. Elemzési eredmények C16H25N03S2 összegképletre: számított: C 55,95%, H 7,34%, N 4,08%, m/e 343; talált: C 56,16%, H 6,89%, N 4,08%, m/e 343. II. példa p-Klór-fenil-metilén-malonsav 20 g (0,192 mol) elporított malonsavat nitrogén atmoszférában összekeverünk 15 g (0,192 mol) acetil-kloriddal és az elegyet olajfürdőn 65 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk 21,6 g (0,153 mol) p-klórbenzaldehidet, és az elegyet 80 °C-ra melegítjük. Sárgaszínű, lassan forró oldat keletkezik, majd nagymennyiségű csapadék válik le. Az elegyet lehűtjük, a terméket szűréssel kinyerjük, vízben újra szuszpendáljuk, 5 percen át keverjük és újra leszűrjük. így 21,1 g (61%) címben szereplő vegyületet kapunk; olvadáspont: 215 °C (bomlás). 12. példa p-Metoxi-fenil-metilén-malonsav 21 g (0,154 mol) p-metoxi-benzaldehidet az előző példában leírt módon 10,0 g (58%) címben szereplő vegyületté alakítunk. 13. példa p-Klór-benzil-malonsav 71,1 g p-klór-fenil-metilén-malonsavat 600 ml etil-acetátban 3 g 10%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében Paar-bombában 343 kPa túlnyomáson addig hidrogénezünk, amíg körülbelül 1 egyenértéknyi hidrogént fel nem vett. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal triturálva 69 g (90%) címben szereplő vegyületet kapunk. 14. példa p-Metoxi-benzil-malonsav 15 g, a 12. példában előállított vegyületet az előző példában leírt módon hidrogénezünk 1 g 50%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor fölött, 325 ml etil-acetátban. 9,8 g címben szereplő vegyületet kapunk. 15. példa 2- (p-Klór-benzil ) -akrilsav 35 g (0,153 mol), a 13. példában előállított vegyületet 20 ml vízzel összekeverünk, jégfürdőben tovább keverjük, majd cseppenként 25%-os vizes dimetil-amin-oldatot adunk hozzá 7,5 pH-érték eléréséig. Ezután további 35 g malonsav-származékot adunk az elegyhez és oldódásig megfelelő mennyiségű vizet. Ezután beadagolunk 35 ml 36%os vizes formaldehid-oldatot, az oldatot keverés közben hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni, és 17 órán át tovább keverjük. A dimetilamino-metilezett közbenső terméket kiszűrjük és leszivatással részlegesen megszárítjuk (nedves súlya 108 g). Ezt 500 ml vízzel összekeverjük, az elegyet 2 órán át gőzfürdőn melegítjük, eközben széndioxid fejlődik. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, pH-ját 6n sósav-oldattal 2,0-ra állítjuk, és a kivált terméket leszűrjük. Hozam: 35,3 g; olvadáspont: 95-96 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
