188058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis benzil-merkapto-propionil-amino-származékok előállítására
1 188 058 2 4 16. példa 2- (p-Metoxi-benzil) -akrilsav leírt 2S-(2S-benzil-3-merkapto-propionil-amino)-4-metil-tio-l-butanolt kapjuk. 25 g (0,111 mol), a 14. példában előállított terméket vízzel (25 ml) összekeverünk, és az elegy pH-ját 25%-os vizes dimetil-aminnal 7,3-ra állítjuk. Ezután az oldatot acetonos jégfürdőben lehűtjük, további 25 g malonsav-származékot adunk hozzá és az elegyet a teljes oldódásig keverjük. Hozzáadunk 35 ml 36%-os vizes formaldehid-oldatot, az elegyet rövid ideig acetonos jégfürdőben keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A kivált terméket leszűrjük. Hozam: 21 g, kitermelés: 49%. 17. példa 3-Benzoil-tio-2-(p-klór-benzil)-propionsav 3,93 g (22 mmol) 2-(p-klór-benzil)-akrilsav és 2,6 ml (20 mmol) tiobenzoesav 40 ml metilén-kloriddal készített oldatát 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a terméket hexánból kristályosítjuk (4,5 g). További termékmennyiséget kapunk, ha a hexános anyalúgot bepároljuk és a maradékót (7,1 g) 200 g szilikagélen (0,07-0,037 mm) kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használva. Hozam: 1,8 g; olvadáspont: 111-114 °C. 18. példa 3-Benzoil-tio-2- (p-metoxi-benzil) -propionsav 3,84 g (20 mmol) 2-(p-metoxi-benzil)-akrilsavat a 17. példában leírt módon tiobenzoesavval reagáltatunk. így lényegében azonos kitermeléssel kapjuk a címben szereplő vegyületet. Hozam: 6,61 g; Rférték = 0,48 (éterben). 19. példa A 3-benzoil-tio-2~benzil'propionsav optikai rezolválása 10 g racém 3-benzoil-tio-2-benzil-propionsavat 150 ml éterben feloldunk, és lassan hozzáadjuk 4,24 g (35 mmol) d-( + )-a-metil-benzil-aminhoz, így 14 g sót kapunk, [a]!?89 = +3,46° (c = 1, kloroform). Metilén-klorid és hexán elegyéből kétszer átkristályosítva 3 g sót kapunk, amely többségében 2(S) izomert tartalmaz, [a]^, = -21,2° (c = 1, kloroform). Izopropilalkoholból tovább kristályosítva a 2(S) izomer sójának 1,56 g-ját kapjuk (körülbelül 90% 2(S) izomer); [a]°w = -25° (c = 1, kloroform); olvadáspont: 131-133 °C. A szabad savat (körülbelül 90% 2(S) izomer) vízben való feloldással, 2n sósav-oldat hozzáadásával és a termék etilacetátos extrahálásával szabadítjuk fel. Magnézium-szulfát felett szárítva és betöményítve színtelen kristályok alakjában kapjuk a szabad 2(S) savat; olvadáspont: 64-67 °C; [u]”9 = -36,39° (c = 1, kloroform). L-Metioninollal összekapcsolva és a védőcsoportokat eltávolítva túlnyomórészt a 6. példában 5 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I), (II), (III) és (IV) (általános) képletű vegyületek valamint a (III) és (IV) képletű vegyületek gyógyászati lag elfogadható sóinak az 10 előállítására - a képletekben X hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klór-, brómatomot vagy trifluormetil-csoportot jelent, R hidrogénatomot képvisel, n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és R1 1-3 szénatomos alkíl- 15 csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy a) egy (V), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletekben X, R, n és R' a fenti jelentésű, Q hidrolízissel szelektíven eltávolítható kén- 20 védőcsoportot és R2 hidrolízissel szelektíven eltávolítható sav-védőcsoportot jelent - hidrolizálunk, vagy b) egy (IX) vagy egy (X) általános képletű diasztereo-izomer keverék diasztereoizomerjeit elvá-25 lasztjuk, a képletekben X, R, n és R1 a fenti jelentésű, vagy c) egy (XI) vagy egy (XII) általános képletű diasztereoizomer keveréket hidrolizálunk - a képletekben X, R, n, R1, Q és R2 a fenti jelentésű - és 30 a díasztereoizomerek így kapott keverékeiből elkülönítjük a diasztereoizomereket, vagy d) egy (XI) vagy (XII) általános képletű diasztereoizomer keverékben elválasztjuk a diasztereoizomereket, majd az elválasztott diasztereoizomereket 35 hidrolizáljuk, vagy e) egy (XIII) általános képletű sav aktív származékát egy (XIV) általános képletű vegyülettel vagy egy (XIII') általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel kapcsoljuk - a képle-40 tekben X, R, n, R1, Q és R2 a fenti jelentésű - és vagy elválasztjuk a keletkező diasztereoizomereket, majd hidrolízist végzünk, vagy hidrolízist végzünk, majd elválasztjuk a keletkező diasztereoizomereket, vagy 45 0 egy (XVI) vagy (XVII) általános képletű sav aktív származékát - ahol Q és X a fenti jelentésű - egy (XIV) általános képletű vegyülettel vagy egy (XVIII) vagy (XIX) általános képletű sav aktív származékát egy (XV) általános képletű vegyülettel 5Q kapcsoljuk, és a keletkező közbenső terméket hidrolizáljuk, és kívánt esetben g) a kapott (III) vagy (IV) képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállításáig ra, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1), (II), (III) vagy (IV) (általános) képletű vegyületet - a képletekben X, R, n és R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy egy (III) vagy (IV) képletű vegyület gyógyá- 60 szatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon, hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé elkészítjük. 6 oldal rajz 9
