188058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás királis benzil-merkapto-propionil-amino-származékok előállítására
1 188 058 2 számított: C 56,37%, H 6,57%, N 3,65%; talált: C 56,19%, H 6,26%, N 3,64%; valamint 5,4 g (22,8%) metiI-2S-(3-acetil-tio-2R- bcn/il-propionil-amino)-4-metil-tio-butirátot szinten színtelen kristályok alakjában, olvadáspontja: 1:1 arányú éter-hexán elegyből való átkristályosítás után 65 67 “C, elemzési eredmények C,8H2504NS2 összegképletszámított: C 56,37%, H 6,57%, N 3,65%; talált: C 56,48%, H 6,35%, N 3,68%. 2. példa 2S (2R Benzil-3-merkapto-propionil-amino) -4- metil-tio-vajsav és 2S ( 2S-benzil-3-merkapto-propionil-amino)-4- metil-tio-vajsav keveréke. 18,82 g (49,0 mmol), az előző példában előállított észterkeveréket 72,0 ml 1,2-dimetoxi-etánban szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverünk. Hozzáadunk 55,0 ml(llOmmol) 2n nátriumhidroxid-oldatot, és a keletkező oldatot egy órán át keverjük. Ekkor az elegy egy mintájának a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata (szilikagél lemez, az eluálószer 9:1 arányú kloroform-etanol elegy) azt jelzi, hogy a reakció teljessé vált (a termék Rf-értéke 0,2, a kiindulási anyagé 0,75). Ezután az 1,2-dimetoxi-etánt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 2n sósav-oldattal 2-es pH-értékre savanyítjuk, majd három alkalommal, 100-100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így 16,4 g nyers, olajszerű terméket kapunk. Ezt 350 g szilikagélen (0,07-0,037 mm) kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal, majd 1% etanolt tartalmazó kloroformmal, végül 2% etanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A terméket a címben szereplő két izomer keverékeként különítjük el, így 3,4 g (31%) kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 130-132 °C. Etil-acetátból való egyszeri átkristályosítással 2,3 g tiszta terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 137-138 °C. Elemzési eredmények C,sH2,03NS2 összegképletre: számított: C 55,02%, H 6,46%, N 4,28%; talált: C 54,66%, H 6,18%, N 4,25%. 3. példa Diciklohexil-ammónium-2S- ( 2 R-benzil-3-merk ap to-propionil-amino ) -4-metil-tio-butirát 0,5 g (1,3 mmol) metil-2S-(3-acetil-tio-2R-benzilpropionil-amino)-4-metil-tio-butirát 1,9 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Hozzáadunk 1,3 ml (2,6 mmol) 2n nátrium-hidroxidoldatot, és a keletkező oldatot egy órán át keverjük. A reakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük az előző példában leírt módon. Ezután az 1,2-dimetoxi-etánt vákuumban eltávolítjuk és a maradék pH-ját 2n sósav-oldattal 2-re állítjuk. A savas oldatot háromszor, 15-15 ml etil-acetáttal exlraháljuk, és az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldat bepárlásával 484 mg nyersterméket kapunk olajszerű anyag alakjában. Ezt éterben diciklohexil-amin-sóvá alakítjuk, így 479 mg (72%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 152-155 °C. Izopropanolból való egyszeri átkristályosítással 171 mg tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 164-167 °C. Elemzési eredmények C15H2103N2SC12H23N összegképletre: számított: C 63,74%, H 8,72%, N 5,51%; talált: C 63,51%, H 8,35%, N 5,30%. 4. példa 2S- (2S- Benzil-3-inerkapto-propionil-amino ) -4- metil-tio-vajsav és dkiklohexilamin sója I g metil-2S-(3-acetil-tio-2S-benzil-propionilamino)-4-metil-tio-butirátot az előző példában leírt módon 939 g címben szereplő savvá alakítunk. A kapott, olajszerü anyagot 20 g szilikagélen (0,07-0,037 mm) kromatografáljuk, az eluálást éterrel végezzük. így 716 mg (84%) tiszta terméket kapunk átlátszó, olajszerü anyag alakjában. Ennek egy 565 mg-os mintáját éterben diciklohexil-amin sóvá alakítva 565 mg terméket kapunk, olvadáspontja 136-141 °C. Benzolból való egyszeri átkristályosítással 428 mg terméket kapunk; olvadáspont: 140-143 °C. Elemzési eredmnyek C, 5H2I03N2S-C|2H23N őszszámított: C 63,74%, H 8,72%, N 5,51%; talált: C 63,96%, H 8,58%, N 5,29%. 5. példa 2S- ( 3-Benzoil-tio-2R-benzil-propionil-amino ) -4- metil-tio-I-butanol és 2S- ( 3-benzoil-tio-2S-benzil-propionil-amino ) -4- metil-tio-1 -butanol keveréke 4,44 mg (14,8 mmol) 2-benzil-3-benzoil-tiopropionsav 25,0 ml metilén-kloriddal készített oldatát nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 9,3 g (73 mmol) oxalil-kloridot és a keletkező oldatot egy órán át 40 °C hőmérsékleten melegítjük, ekkor megszűnik a gázfejlődés. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és benzollal azeotrop desztillációnak vetjük alá. így a savkloridot kapjuk. Ezt 25,0 ml metilén-kloridban feloldjuk, és 0,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 2,0 g (14,8 mmol) 2S-amino-4-metil-tio-lbutanol 50,0 ml metilén-kloriddal és 1,65 g (16,0 mmol) trietil-aminnal készített, 0 °C hőmérsékletű, kevert oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. A reakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfia segítségével ellenőrizzük (szilikagél, az eluálószer 9:1 arányú kloroform-etanol), egy óra múlva a reakció teljessé vált (a termék Rf-értéke 0,55, a kiindulási anyagé 0,40). A reakcióelegyet kétszer 25 ml 2n sósavoldattal, egyszer 25,0 ml vízzel és egyszer 25,0 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
