188017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spairo-oxazolidinon-származékok előállítására

1

2

188 017

a) lépés

2-Hidroximetilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)

300 ml benzolban oldott 14,69 g 3-Oxo-4,6- 5 androsztadién-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metiloxazolidin), 15,0 ml etilformiát és 3,10 g 20% paraffin tartalmú nátrium-hidrid felhasználásával az 1. példa a) lépése szerint járunk el. A kapott 14,15 g nyersterméket (o. p.: 203-6°) etilacetátból kristá- 10 lyosítjuk át. Hozam: 11,57 g, o. p.: 209-210 °C, [a]D: -338,2° (c = 0,5, kloroform); 7. EtOH:

max

289 nm (e = 16 500)

15

b) lépés

2-Metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)

10,0 g 2-Hidroximetilén-3-oxo-4,6-androsztadién- 17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin) felhasználásával az 1. példa b) lépése szerint járunk el.

A 9,40 g nyersterméket etilacetátból kristályosítjuk. Hozam: 6,70 g, o. p.: 205-6°, [a]D: -40,4° 25 (c = 0,5, kloroform); k EtOH: 303 nm

max

(e = 22 380)

3. példa

a) lépés

20

30

2,2-Etilén-3-oxo-4-ösztrén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)

14 g Kálium-hidroxidot 35 ml vízben oldunk és 100 ml étert adunk hozzá. Élénk keverés mellett ehhez a heterogén elegyhez + 5 °C-on 10 g N-metil- N-nitrozókarbamidot adagolunk. A kristályos anyag feloldódása után a diazometános éteres oldatot elválasztjuk és kálium-hidroxid felett megszárítjuk. Ezt a diazometános oldatot 7,73 g 2-metilén-3-oxo-4-ösztrén-17S-spiro-5'-2(2'-oxo-3i-metiloxazolidin) 65 ml dioxános oldatához adjuk. Rövid idő után kristályos anyag válik ki. 1 óra után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 270 ml 45 acetonban feloldjuk és 1,7 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá. Az oldatot 1,5 óra után 60 ml térfogatra bekoncentráljuk és vízre öntjük. A terméket semleges alumínium-oxid (Brockmann II) oszlopon kloroformmal kromatografáljuk. Hozam: 50

4,0 g kristályos, cím szerinti anyag. Etilacetátból átkristályosítva 2,81 g, o. p.: 215-217 °C. [a]D: -66,9° (c = 1, kloroform).

E példa kiindulási anyagául szolgáló 2-metilén-3-oxo-4-ösztrén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil- 55

oxazolidin)-t célszerűen az alábbi módon állíthatjuk elő:

60

2-Hidroximetilén-3-oxo-4-ösztrén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)

2,58 g 3-Oxo-4-ösztrén-17S-spiro-5'-(2'-oxo- 3'metil-oxazolidin) 30 ml benzolos oldatához nitro- 65

génatmoszférában 0,35 g fém-nátriumból készült száraz nátriummetilátot, majd 4,1 ml száraz etilformiátot adunk. 4 óra keverés után a reakcióelegyet bepároljuk és á maradékot 150 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot éteres extrakció után 1,5 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A 2,72 g (o. p.: 198-208 °C) nyersterméket metanolból kristályosítjuk át. Hozam:

1,94 g, o. p.: 215-218 °C, [a^: -75° (c = 0,5, kloroform); k 245 nm (e = 10 180), 305 nm

max

(e = 3560)

b) lépés

2-Metilén-3-oxo-4-ösztrén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3' -metil-oxazolidin)

5,35 g 2-Hidroximetilén-3-oxo-4-ösztrén-17S- spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)-ból az 1. példa b) lépése szerint járunk el. A 4,23 g nyersterméket szilikagél oszlopon kloroform-etilacetát (3:1) eleggyel kromatografáljuk. Hozam: 2,38 g kristályos termék (o. p.: 189-192°). Etilacetátból átkristályosítva az o. p.: 199-200 °C, [ab: -22° (c = 0,5,

kloroform); k EtOH: 257 nm (e = 12 370) max

4. példa

2,2-Etilén-3-oxo-13ß-etil-4-gon0n-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metiI-oxazolidin)

5,6 g 2-Metilén-3-oxo-13p-etil-4-gonén-17S- spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin) felhasználásával mindenben a 3. példa szerint járunk el. Az

5,03 g cím szerinti terméket metanolból kristályosítjuk át. Hozam: 3,67 g, o. p.: 227-228 °C, [a]D: — 74,3° (c = 0,5, kloroform)

A példa kiindulási anyagául szolgáló 2-metilén-3-oxo-13ß-etil-4-gon0n-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'metil-oxazolidin)-t célszerűen az alábbi módon állíthatjuk elő:

2-Metilén-3-oxo-13ß-etil-4-gon0n-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)

17,0 g 13ß-Etil-3-oxo-4-gon0n-17S-spiro-5'-(2'oxo-3'-metil-oxazolidin) 380 ml benzolos oldatához szobahőmérsékleten 2,19 g fémnátriumból készült száraz nátrium-metilátot, majd 29 ml etilformiátot adunk. Az oldatból rövidesen olajos termék válik ki, mely átkristályosodik. A reakcióelegyet 16 órai állás után a 3. példa a) lépése szerint dolgozzuk fel. A jégecetes savanyítással 13,15 g (o. p.: 152-162 °C) 2-hidroximetilén-13(3-etil-3-oxo-4- gonén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)-t kapunk, mely átkristályosítással nem tisztítható.

Ezt a nyers 2-hidroximetilén-vegyületet az 1. példa b) lépése szerint alakítjuk 2-metilén-származékká. A terméket semleges alumíniumoxidon kloroform-etilacetát 3 : 1 eleggyel kromatografáljuk. Az

1,50 g olajos termék izopropiléterrel dörzsölve átkristályosodik. Etilacetátból kristályosítjuk át. O. p.: 191-192 °C, [a]D: - 14,2° (c = 0,5, kloroform);

k E*OH: 257 nm (8 = 13 080) max

4