188017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spairo-oxazolidinon-származékok előállítására
1 ,188 017 2 5. példa 6,6-Etilén-3-oxo-4-androsztén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin) 2,38 g 3-oxo-6-metílén-4-androsztén-17S-spiro- b 5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)-ból 50 ml dimetilszulfoxidban 1,78 g trimetil-szulfoxónium-jodid és 0,26 g - 20% paraffin tartalmú-nátrium-hidrid felhasználásával az 1. példa szerint járunk el. A 2,07 g (o. p.: 248-252 °C) nyersterméket etilacetátból kris- 10 tályosítjuk át. Hozam: 1,58 g, o. p.: 260-261 °C; [a]D: + 133,0° (c = 0,5, kloroform). E példa kiindulási anyagául szolgáló 3-oxo-6- metíIén-4-androsztén- l7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metiloxazolidin)-t célszerűen az alábbi módon állíthat-1 juk elő: 3-Oxo-6-metilén-4-androsztén-17S-spiro-5'-(2'oxo-3'-metil-oxazolidin) 9,0 g 3-Oxo-4-androsztén-17S-spiro-5'-(2'-oxo- 2Q 3'-metiloxazolidin)-t 45 ml etilalkohol és 21 ml ortohangyasav-trietil-észter elegyében oldunk, majd keverés közben 0,45 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra keverés után 10 csepp piridin hozzáadásával semlegesítjük és jéghideg 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatára önt- 5 jük. A kivált anyagot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vizes mosás és szárítás után bepároljuk. A visszamaradó kristályos anyag- olaj keveréket petroléterrel (40-es) eldörzsöljük és szűrőn mossuk. A kapott narancssárga kristályos anyag: 8,06 g (o. 30 p.: 155-165 °C) 3-etoxí-3,5-androsztadién-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin). 7,85 g előbbi enoléter-származékot 80 ml tetrahidrofurán, 2,85 mlN-metil-aniiinés8,l ml 37%-os , _ vizes formaldehid-oldat elegyében oldunk és 3: 134 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A megsötétedő reakcióelegyet 1,5 óra után 800 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és a kivált anyagot diklórmetánnal éxtraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 40 olajos Mannich-bázist 124 ml jéghideg 5 n vizes sósavban feloldjuk. Rövid idő után kristályos anyag válik ki. 3 óra reakcióidő után az elegyet 1200 ml vízre öntjük és a terméket kiszűrjük. Az 5,37 g nyersterméket semleges alumínium-oxidon 45 kloroform-etilacetát (3:1) eleggyel kromatografáljuk. Elsőként 1,95 g cím szerinti 6-metilénvegyületet eluálunk, mely etilacetátból történő átkristályosítás után 184-185 °C-on olvad. XEtOH: 260 nm max 50 (e = 10 700) (A továbbiakban egy közelebbről meg nem határozott szerkezetű dimer eluálható. 2,2-Etilén-3-oxo-7a-acetiltio-4-androsztén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin) 2,5 g a 2. példa szerint előállított 2,2-etilén-3- 60 oxo-4,6-androsztadién-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'metil-oxazolidin)-t 3 ml tioecetsavval fél órán keresztül vízfürdőn melegítünk. Ezalatt a kiindulási anyag előbb oldatba megy, majd kristályos anyag válik ki. A keveréket lehűlés után izopropil-éterrel 65 eldörzsöljük és szűrőn mossuk. A 2,62 g (o. p.: 238-245 °C-on átrendeződik, 264-270 °C-on olvad) nyersterméket acetonból kristályosítjuk át. O. p.: 240-242 °C, [aD: -105,2” (c = 0,5, kloroform); X EtOH: 237 nm (e = 16 700) max 7. példa 2,2-Etilén-3-oxo-7a-etiltio-4-androsztén-17S- spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin) 2,5 g 2,2-Etilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)-t 20 ml etilmerkaptán és 1,6 ml piperidin elegyében feloldunk és a reakcióelegyet forrás hőmérsékletére melegítjük, majd visszafolyató hűtés mellett forraljuk. Eközben - néhány óra után - a reakcióelegyből anyag válik ki. A forralást további 10 ml etilmerkaptán és 30 ml benzol hozzáadása után 2 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kristályos maradékot izopropiléterrel viszszük szűrőre és a 2,67 g (o. p.: 273-275 °C) nyersterméket acetonból kristályosítjuk át. Hozam: 1,92 g cím szerinti termék. O. p.: 270-274 °C; (a]0: - 93,0° (c = 0,5, kloroform); A,EtOH: 239 nm max •(>: = 15 100) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új, I általános képletű szteroídspiro-oxazolidinonok - ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R2 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport, R3 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkiltio- vagy 2-4 szénatomszámú aciltiocsoport, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidéncsoport, Y jelentése metilén-, metin- vagy ciklopropiliién-csoport, és X és Y közül az egyik ciklopropilidén-csoportot jelent, és ha Y jelentése metinesoport, akkor a 6-os és 7-es szénatomok közötti pontozott vonal egy további kettöskötést jelent, és ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor Y csak metilén-csoport lehet - előállítására azzal jellemezve, hogy valamely II vagy III általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti és R4 jelentése hidrogénatom, mimellett a II képletben a 6-os és 7-es szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyérték kötést jelenthet -a) egy IV általános képletű kén-iliddel, ahol R5 jelentése metil- vagy fenil-csoport és R6 jelentése metil-, fenil- vagy dimetilamino-csoport vagy b) diazometánnal reagáltatunk, utóbbi esetben a keletkező spiro-pirazolin-típusú intermediert savas kezeléssel vagy melegítéssel elbontjuk, majd kívánt esetben az a( vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületek, ahol R1, és R2 és R3 jelentése a fenti, X jelentése ciklopropilidéncsoport. 5
