188017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spairo-oxazolidinon-származékok előállítására

1

188 017

2

Referens anyagként 0,5 mg/állat per os dózisban Spironolaktont ( 17-alfa-karboxietil-17-beta-hidroxi-7-alfa-acetiltio-androszt-4-én-3-on-lakton) használtunk.

A kiértékelést a

log

Na+ x IQ K+

értékek alapján végeztük. Az eredményeket a táblázat tartalmazza. A DOCA mineralokortikoid hatását mindegyik vegyület felfüggesztette. Néhány vegyület megközelítette a referens hatékonyságát. Különösen előnyös hatással a 3. példa szerinti vegyület rendelkezett, mely hatáserősségre nézve elérte a spironolakton hatékonyságát.

5

10

1. táblázat

Antimineralokortikoid hatás vizsgálata patkányokon Kagawa szerint

, ... . Vizelet 20

A példa Dots n Na+ x 10 szama mg/allat p. o. log-------—

2.

0,5

8

1,00

3.

0,5

6

1,22

6.

0,5

10

0,98

7.

0,5

10

1,03

DOCA

28

0,78

Spironolakton

0,5

21

1,21

Megjegyzés: minden kísérleti állat 12,5 pg/állat s. c. DOCA adagolásban részesült,

N = állatszám,

a közölt vizeletértékek csoport-átlag- y, értékek.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.

2,2-Etilén-3-oxo-4-androsztén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)

1,96 g Trimetil-szulfoxónium-jodid 61 ml dime- 45 til-szulfoxíddal készített oldatához 0,32 g-20% paraffin tartalmú nátrium-hidridet adagolunk. 1 óra keverés után 2,74 g 2-metilén-3-oxo-4-androsztén- 17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)-t adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 óra állás után 5Q

2,6 ml jégecetet tartalmazó 1200 ml vízre öntjük, majd a kivált terméket kiszűrjük. A kapott nyers termékből szilikagél oszlopon való kromatografálás után (eluens: kloroform-etilacetát 3 : 1 elegy) 0,89 g kristályos, cím szerinti terméket kapunk, 55 amely etilacetátból átkristályosítva 223-224 °C-on olvad. [a]D = -32,8° (c = 0,5, kloroform)

A példa kiindulási anyagául szolgáló 2-metilén-3-oxo-4-androsztén-17S—spiro-5'-(2'-oxo-3'-metiloxazolidin)-t célszerűen az alábbi módon állíthat- „ juk elő: o0

a) lépés

2-Hidroximetilén-3-oxo-4-androsztén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)

15,0 g 3-Oxo-4-androsztén-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'metil-oxazolidin)-t 209 ml benzol és 15,7 ml etilformiát elegyében 60 °C-on feloldunk és 3,15 g - 20% paraffin tartalmú-nátriumhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órát 60 °C-on, majd 5 órát 80°C-on keverjük. Lehűlés után 104 ml éter és 30 ml metanol elegyét adjuk hozzá és a kivált nátrium-sót kiszűrjük és éterrel mossuk. A sárga nátrium-sót ezután 104 ml 2n sósav és 310 ml diklórmetán elegyében feloldjuk. Elválasztás után a vizes részt további diklórmetán-részletekkel extraháljuk (2 x 100 ml) és az ossz diklórmetános fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék izopropiléterrel kezelve kristályosodik. Hozam: 8,97 g, o. p.: 219-221 °C. Etilacetátos átkristályosítás után az o. p.: 229-231 °C, etanolból átkristályosítva az o. p.: 219-221 °C.

[a]D: -44,3° (c = 0,5, kloroform)

l : 246 nm (e = 11 800), 306 nm (e = 5520)

b) lépés

2- Metilén-3-oxo-4-androsztén-17S-spiro- 5'-(2'-oxo-3 ' -metil-oxazolidin)

5,0 g az előző a) lépés szerint előállított 2-hidroximetilén-vegyületet 400 ml acetonban oldjuk és élénk keverés mellett 10 g porított káliumkarbonátot, majd 10 ml 37%-os vizes formaiint adunk hozzá. 1 óra keverés után a reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket szűréssel izoláljuk. Hozam 4,10 g, o. p.: 205-208 °C. Etilacetátos átkristályosítás után az o. p.: 208 °C. [a^: +70,2° (c = 0,5, kloroform)

X ^ax1 : 258 nm (e = 13 70°)

2. példa

2,2-Etilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3' -metil-oxazolid i n)

3,30 g Trimetil-szulfoxónium-jodid, 90 ml dimetil-szulfoxid, 0,51 g-20% paraffin tartalmú - nátrium-hidrid, valamint 4,4 g 2-metilén-3-oxo-4,6- androsztadién-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metiloxazolidin) felhasználásával az 1. példa szerint járunk el. A kapott 4,0 g nyers terméket etanolból kristályosítjuk át. Hozam: 3,15 g, o. p.: 228-9 °C,

[«]„: -171,5° (c = 0,5 kloroform), X :

285 nm (e = 23 100)

A példa kiindulási anyagául szolgáló 2-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'metil -oxazolidin)-t célszerűen az alábbi módon állíthatjuk elő.

3