188017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spairo-oxazolidinon-származékok előállítására
1 ... 188.017 2 I általános képletü vegyületeken a szterán váz 1(2) vagy 6(7) helyzetében egy további kettőskötést hoznak létre és/vagy a 6(7) helyzétű kettőskötésre egy 1- 3 szénatomszámú alkilmerkaptánt vagy egy 2-4 szénatomszámú tiol-karbonsavat addicionálnak. A találmány szerinti eljárással előállított - I általános képletű - új szteroid-17-spiro-oxazolidinonok értékes antialdoszteron hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új, szteroid-spiro-oxazolidinonok, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R2 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkil-csoport, R4 jelentése 1-3 szénatomszámü alkiltio- vagy 2- 4 szénatomszámú aciltio-csoport, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidéncsoport, Y jelentése metilén-, metin- vagy ciklopropilidén-csoport, és X és Y közül az egyik ciklopropilidén-csoportot jelent, és ha Y jelentése metincsoport, akkor a 6-os és 7-es szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent, és ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor Y csak metilén-csoport lehet - előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű új szteroid-származékok jelentős biológiai hatással, elsősorban antialdoszteron hatással rendelkeznek. Az I általános képletű új szteroid-spiro-oxazolidinonokat a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II vagy III általános képletü vegyületet - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti és R4 jelentése hidrogénatom, mimellett a II képletben a 6-os és 7-es szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet -a) egy IV általános képletű kén-iliddel, ahol R5 jelentése metil- vagy fenil-csoport és Rő jelentése metil-, fenil- vagy dimetilaminocsoport vagy b) diazometánnal reagáltatunk, utóbbi esetben a keletkező spiro-pirazolin típusú intermediert savas kezeléssel vagy melegítéssel elbontjuk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott olyan I álta lános képletű vegyületek - ahol R1, R2 és R3 jelen tése a fenti -, X jelentése ciklopropilidén-csoport és Y jelentése metincsoport, mimellett R4 jelentése hidrogénatom, 6(7) helyzetű kettőskötésére egy 1-3 szénatomszámú alkilmerkaptánt vagy egy 2-4 szénatomszámú tiolkarbonsavat addicionálunk. Az I általános képletű 2,2-etilén- vagy 6,6-etilén-3- oxo-szteroid-4-én-17S-spiro-oxazolidinon-származékokat a találmány szerinti a) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy állítjuk elő, hogy a II vagy III általános képletű 2- vagy 6-metilén-3- oxo-szteroid-4-én-17-spiro-oxazolidinon-származékokat trimetil-szulfoxónium-jodidból nátriumhidriddel szobahőfokon, in situ előállított dimetilszulfoxónium-metiliddel reagáltatjuk dimetil-szulfoxidban. A találmány szerinti b) eljárás értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy a 11 vagy III általános képletű 2- vagy 6- metilén-spiro-oxazolidinon-származékokat előbb dioxánban diazometánnal reagáltatjuk, majd a keletkezett 2- vagy 6-spiro-pirazolinszármazékot izoláljuk és acetonos oldatban katalitikus mennyiségű bórtrifluorid-éterát vagy perklórsav hozzáadásával elbontjuk. Az intermedier 2- vagy 6-spiro-pirazolin-származékok elbontását a vákuum-pirolízis körülményei között vagy valamilyen magasabb forrpontú oldószerben (mint pl. etilénglikol) történő hevítéssel is végezhetjük. Olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2-R4, valamint X és Y jelentése a fenti és R1 jelentése hidrogénatom, a találmány szerinti b) eljárásváltozat alkalmazása előnyösebb. A találmány szerinti eljáráshoz tartoznak azok az átalakítások is, melyekkel a szterán-váz 7-es szénatomjára kéntartalmú szubsztituenst viszünk be. E származékokat előnyösen a 2,2-etilén-3-oxoszteroid-4,6-dién-17-spiro-oxazolidinonokból alkil-merkaptán- vagy tiol-karbonsav-addícióval állítjuk elő. Az addíció a reagens feleslegében való hevítéssel történik. Alkilmerkaptánok esetén célszerű a reakció során bázikus katalizátort - mint például piperidint - is alkalmazni. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei közül a 2-metilén-szteroid-17S-spiro-oxazolidinonokat a 2-hidroximetilén-17S-spiro-oxazolidinonokból állítjuk elő vizes formalin és káliumkarbonát felhasználásával a A. J. Manson és D. Wood: J. Org. Chem. 32, 3434 (1967) közleményében foglaltak alapján. A 2-hidroximetilén-3-oxo-szteroid-17S-spirooxazolidinonokat előnyösen a 2-szubsztituálatlan 3-oxo-szteroid-4-én- vagy 4,6-dién-17S-spirooxazolidinonok bázis jelenlétében etilformiáttal végzett kondenzációjával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás további kiindulási vegyületei - a 3-oxo-szteroid-4-én-6-metilén-17-S- spiro-oxazolidinonok előállítása előnyösen oly módon történik, hogy a megfelelő 3-oxo-4-én-spirooxazolidinont előbb enoléterré alakítjuk, majd ezt katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében vizes formaldehid oldattal és N-metil-anilinnal Mannich-reakcióba visszük, majd az izolált Mannich bázist vizes ásványi savval kezeljük. A 2- vagy 6-szubsztituálatlan 3-oxo-szteroid- 17S-spiro-oxazolidinonokat a 179 711 lsz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A találmány szerinti eljárással előállított új, szteroid-17-spiro-oxazolidinon-származékok antimineralokortikoid (aldoszteron-gátló) hatását patkányokon Kagawa szerint (C. M. Kagawa és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 126, 123 (1959) vizsgáltuk. A 2., 3., 6. és 7. példa szerinti vegyületek vizsgálata során kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. A kezelés előtt 18 órával a patkányokon mellékveseirtást hajtottunk végre. A tesztanyaggal történő kezeléssel egy időben aldoszteron-hatást pótló dezoxikortikoszteronacetátot (DOCA) adagoltunk, majd a patkányok vizeletében lángfotometriásan meghatároztuk a Na+- és a K+-tartalmat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
