188015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidiabetikus készítmények előállítására
1 . 188015 2 Hipoglikémiás kombináció Vércukor _________________________ (mg/dl) Kontroll (víz ± 0,9% fiziológiás sóol- 64,7 ± 2,7 dat) 4. sz. vegyület + 9% fiziológiás sóol- 58,8 ± 1,2 dat) Víz + klórpropamid (25 mg/kg) 56,6 ± 1,9 4. sz. vegyület + klórpropamid 45,3 ± 3,0 (25 mg/kg) Víz + glipizid (0,3 mg/kg) 54,7 ± 2,2 4. sz. vegyület + glipizid (0,3 mg/kg) 43,7 ± 3,0 A fenti táblázat adataiból kitűnik, hogy a 4. számú 5-(2-metoxi-6-fluorfenil)-oxazolidin-2,4- dion és a megfelelő szulfonilkarbamid kombinációja jobb gyógyászati hatást nyújt, mint bármelyik vegyület önmagában. Ezt tanúsítja a lényegesen megnőtt hipoglikémiás hatás szulfonilkarbamid esetében, speciálisan kiválasztott oxazolidin-2,4- dion vegyület jelenlétében. 6. példa Az 1. számú vegyület, azaz 5-(3-tienil)-oxazolidin-2,4-dion 55 mg/kg-os és a klórpropamid 12,5 mg/kg-os dózisának hatását vizsgáltuk önállóan és kombinálva éheztetett patkányok vércukorszintjére. Az egyes tesztvegyületeket feloldottuk nátriumhidroxid kis feleslegének vizes oldatában, majd híg sósavval a pH-t 7,4-re állítottuk be. A gyógyszert olyan koncentrációban adagoltuk, hogy egy 200 g-os patkány 1 ml térfogatú oldatot kapjon. Amikor a hatóanyagok kombinációját adagoltuk, akkor a két hatóanyagot külön készítettük elő, majd használat előtt közvetlenül kevertük össze. A kísérletek során kb. 200 g-os hímnemű Sague Dawley patkányokat alkalmaztunk. Az állatoknak orálisan adagoltuk a gyógyszert, a kombinációt, vagy desztillált vizet kontrollként, majd az adagolás után 0-4 órás időtartamban a megjelölt időpontokban az állatok farokvénájából vérmintát vettünk, és így 50 ml vérmintát kaptunk. Ezután meghatároztuk mg/dl-ben a vércukorszintet a Ferri-cianidos módszerrel egy autoanalizáló készülék segítségével (Technical Instruments), és az eredményeket átlag ± standard hibával adtuk meg. Az ily módon kapott eredményeket a következő táblázat tartalmazza. Valamennyi gyógyszert orálisan adagoltuk 0 időpontban, és csoportonként 5 patkányt vizsgáltunk. Vércukor (mg/dl) óra a gyógyszeradagolas után 0 0,5 1 2 3 4 Kontroll 75±287±387±3g6±378±484±4 (víz egyedül) 1. sz. vegyület (25 mg/71 ±2 78 ± 2 79 ± 3 79 ±2 73 ±4 -kg) klórpropa- 73±3 77±3 80±3 78±3 75±381±3 mid (12,5 mg/kg 1. sz. vegyülelet + klórpro-70±2 71 ±2 68 ± 2 63 ±2 65 ± 1 73 ± 1 pamid A fenti táblázatból kitűnik, hogy az 1. sz. 5-(3- tienil)-oxazolidin-2,4-dion klórpropamiddal kombinálva jobb gyógyászati hatást mutat, mint bármelyik vegyület önállóan. Ez kitűnik a propanilkarbamid hipoglikémiás hatásának statisztikailag szignifikáns fokozódásából a fent említett oxazolidin-2,4-dion mellett. 7. példa A 2. sz. vegyület, azaz 5-(2-metoxi-6-klórfenil)oxazolidin-2,4-dion 5 mg/kg-os dózisának és a klórpropamid 25 mg/kg dózisának hatását vizsgáltuk önállóan és kombinációban éheztetett patkányok vércukorszintjére a 6. példában leírt módszer szerint. Ebben az esetben a 2. sz. vegyületet, azaz az oxazolidin-2,4-dion-vegyületet vizsgáltuk 5 mg/ kg orális dózis alkalmazásával, míg a szulfonilkarbamid vegyületet, azaz a klórpropamidot 25 mg/kg dózisszinten teszteltük szinte orálisan a fent leírt módon. A kisérlet eredményeit az alábbi táblázat tartalmazza. Itt is a vércukorszintet fejeztük ki mg/ dl-ben az átlag standard hibájával együtt. Kezelés Vércukor (mg/dl) idő (óra) az adagolás után 0 0,5 1 1,5 2 3 Kontroll 71 ±277±280±281 ±281 ±3 77±2 (víz egyedül) 2. sz. vegyü-66±2 76±2 77±2 79± 1 79 ±2 76± let (5 mg/kg) 1,4 klórpropa- 74± 1 73±4 68± 3 69± 3 69± 2 70±2 mid (25 mg/ kg) 2. sz. 68 ± 163 ±2 55±54±2 56±1 59 vegyület + 1,3 1,2 klórpropamid A táblázat adataiból kitűnik, hogy a 2. si. 5-(2- metoxi-6-klórfenil)-oxazolidin-2,4-dion klórpropamiddal kombinálva jobb gyógyászati hatást mutat, mint bármelyik vegyület önállóan. Ezt mutatja a szulfonilkarbamid hipoglikémiás hatásának statisztikusan szignifikáns növekedése a fenti oxazolidin-2,4-dion jelenlétében. 8. példa Az 5. sz. vegyület, azaz az 5-(2-metoxi-5-klórfenil)-oxazolidin-2,4-dion 55 mg/kg dózisának es a klórpropamid 25 mg/kg dózisának hatását vizsgáltuk önállóan és kombinációban az éheztetett patkányok vércukorszintjére a 6. példában leírt módszerrel. Ebben az esetben az 5. számú oxazolidin-2,4-diont 25 mg/kg dózisban alkalmaztuk orálisan, míg a klórpropamid-szulfamid vegyületet szintén orálisan alkalmaztuk 25 mg/kg dózisszinten. A kísérletből kapott eredményeket az alábbi táblázat-5 10 15 20 25 30 3 40 45 50 55 60 65 5
