188015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidiabetikus készítmények előállítására
(A) oxazolidindion: (B) szulfonilkarbamid - 1 : 0,02 —1:5, előnyösen 1 :0,2 - 1 : 2. Az orális adagolásra alkalmas készítményeket a szakember számára ismert módon állíthatjuk elő. Az új orális antidiabetikus készítményeket sokféle dózisformában állíthatjuk elő, pl. összekeverhetjük különböző gyógyászatilag elfogadható inert hordozóval, tabletta, kapszula, cukorka, pirula, keménycukorka, por, vizes szuszpenzió, emulzió, elixir, szirup formájában. A hordozók közé tartoznak a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem toxikus szerves anyagok stb. Az orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeket megfelelően édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük különböző közismert szerek alkalmazásával. A gyógyászatilag hatásos (A) és (B) képletű vegyületek általában 0,5-90 súly% koncentrációban tartalmazzák a hatóanyagot az összkészítmény súlyára vonatkoztatva, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő a kívánt egységdózis előállításához. Orális adagolásra különböző segédanyagokat, pl. nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot tartalmazó tablettákat használhatunk, melyek különböző szétesést elősegítő szereket, pl. keményítőt, és előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat tartalmaznak kötőszerekkel, pl. polivinilpirrolidonnal, zselatinnal és gumiarábikummal együtt. Ezenkívül adagolhatunk tablettázási célokra csúszást elősegítő anyagokat, pl. magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és- talkumot is. A hasonló típusú szilárd készítményeket töltőanyagként is használhatjuk lágy és kemény zselatinkapszulákhoz. E célból előnyösek a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális adagolás céljára vizes szuszpenziót és/vagy elixírt kívánunk előállítani, akkor a hatóanyag kombinálható különböző édesítő vagy ízesítő valamint színezőszerekkel és festékekkel, valamint kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel, továbbá hígítószerekkel, mint víz, etanol, propilénglikol, glicerin és ezek különböző elegye. 1. példa Hipoglikémiás hatásra megvizsgáltuk az 1. számú 5-(3-tienil)-oxazolidín-2,4-dion és klórpropamid, tolbutamid, glibenklamid vagy glipizid kombinációját oly módon, hogy megvizsgáltuk a felhasználás előtt 18 óra hosszat éheztetett érintetlen hím albine patkányoknál a fokozott glükózszabályozó képességet. A teszt során nem használtunk érzéstelenítőt. A patkányok éheztetése után különböző csoportokat kezeltünk orálisan vízzel (kontroll) vagy a fenti exazolidin-2,4-dionnal nátriumsó formájában 25 mg/kg dózisban. 30 perccel később a patkányok csoportjainak intraperitoneálisan vagy csak fiziológiás konyhasóoldatot (kontroll) vagy a fenti szulfonilkarbamidok valamelyikét adagoljuk (nátriumsó formájában 0,9 %-os fiziológiai oldatban feloldva) 0,6 mg/kg-25 mg/kg dózisszinten (lásd a táblázatot). Minden állat farokvénájából vérmintát vettünk az intraperitoneális adagolás után 30 perccel. A mintákat azonnal felhígítottuk 1 : 10 térfogatarányban 1%-os heparinnal 0,9%-os fiziológiás sóoldatban. A vércukor koncentrációi (mg/dl) W. S. Hoffman módszere szerint határoztuk meg [Journal of Biological Chemistry, 120. kötet, 51. oldal (1937)] és autoanalizáló készülékként a Technicon Instruments Corporation of Chauncey, N. Y. cég készülékét használtuk. Ezen az alapon az alábbi eredményeket kaptuk vércukor szintben kifejezve (az átlag standard hibájával) 0,5 órás intervallumokban minden kombináció esetében lásd a táblázatot: Hipoglikémiás kombináció Vércukor _________________________________ (mg/dl) Kontroll (víz+ 0,9% fiziológiás sóoldat 72 ± 3,2 1. sz. vegyület + 0,9% fiziológiás sóoldat 69 + 2,7 Víz + klórpropamid (25 mg/kg) 63+1,5 1. sz. vegyület + klórpropamid (25 mg/kg) 55 + 0,9 Víz + tolbutamid (25 mg/kg) 57+1,6 1. sz. vegyület + tolbutamid (25 mg/kg) 48 + 0,9 Viz + glibenklamid (0,6 mg/kg) 60+1,4 1. sz. vegyület + glibenklamid (0,6 mg/kg) 48+1,3 Víz -t glipizid (0,6 mg/kg) 68 + 3,2 1. sz, vegyület + glipizid 0,6 mg/kg) 55 + 2,1 A táblázat adatai szerint nyilvánvaló, hogy az 1. sz. vegyület, azaz 5-(3-tienil)-oxazolidín-2,4-dion és a megfelelő szulfonilkarbamid kombinációja gyógyászatilag hatásosabb, mint bármelyik vegyület önmagában, mint ahogy azt kimutattuk a szulfonilkarbamid speciálisan választott oxazolidin-2,4-dion jelenlétében mutatott hipoglikémiás hatás fokozásában, amely statisztikailag szignifikáns. 2. példa A 2. számú vegyületet, azaz 5-(2-metoxi-6-klórfenil)-oxazolidin-2,4-diont klórpropamiddal, tolbutamiddal, glibenklamiddal vagy glipiziddel kombinálva vizsgáltuk hipoglikémiás hatásra, méghozzá az 1. példából leírt módon az érintetlen hím albínópatkányoknál vizsgáltuk a fokozott vércukorszint-szabályzási képességet és ebben az esetben a 2. számú oxazolidin-2,4-diont 5 mg/kg orális dózisban vizsgáltuk, mig a szulfonilkarbamidot ezután a fent leírt módon, pl. intraperitoneálisan adagoljuk 0,3 mg/kg-25 mg/kg dózisban az alábbi táblázat szerint, ahol ismét a vércukorszintet (az átlagos standard hibával együtt) ábrázoljuk fél óránként, és az egyes kombinációkat külön-külön definiáljuk. 5 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 6b
