188015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidiabetikus készítmények előállítására
1 188 015 2 A találmány tárgya eljárás új gyógyászati készítmények előállítására, melyeknek gyógyászati értéke a diabétesz kezelésében rejlik. Pontosabban két különböző ismert szerves hipoglikémiás szerből álló készítmény előállítására vonatkozik, melyeknek együttes alkalmazása ebben a viszonylatban még nem ismert. Az egyik ismert vegyületcsoport az 5-szubsztituált-oxazolidin-2,4-dion csoportja (A), melyeknek a leírása a 4 332 952 és 4 342 771 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található. Ez a csoport az alábbi vegyületeket foglalja többek között magába: 5-(2-metoxi-6-fluorfenil)-oxazoIidin-2,4-dion, 5-(2-metoxi-6-klórfenil)-oxazolidin-2,4-dion, 5-(3-tienil)-exazolidin-2,4-dion, 5-(4-etoxi- 3-tienil)-oxazolidin-2,4-dion és 5-(2-etoxi-5-klór-3-piridil)-oxazolidin-2,4-dion. A másik ismert vegyületcsoport (B) több ismert hipolglikémiás szulfonilkarbamidot foglal magába, ezeknek a részletes megvitatása a Chemical and Engineering News. 59. kötet, 9. számának 30. oldalán (1981) található. Ez a cikk klinikailag hasznos, orális antídiabetikus szerekkel foglalkozik. Ide tartoznak pl. a klórpropamid, tolbutamid, acetohexamid, tolacamid, glipizid és glibenklamid stb. A találmány szerint olyan új orálisan alkalmazható antídiabetikus készítményeket állítunk elő, melyek (A) (I) általános képletű vegyületből - ahol R jelentése 3-tienil-, 4-etoxi-3-tienil-, 2-metoxi-5- fluorfenil-, 2-metoxi-6-fluor-fenil-, 2-metoxi-5- klórfenil-, 2-metoxi-6-klórfenil-, 2-metoxi-5-klór-3-piridil és 2-etoxi-5-klór-3-piridil-csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható kationos bázikus sójából és (B) az alábbi hipoglikémiás szulfonilkarbamidok egyikéből vagy gyógyászatilag elfogadható bázikus sójából: l-(p-klór-fenil-szulfonil)-3-propil-karbamid (klórpropamid) 1 -butil-3-(p-to!uol-szulfonil)-karbamid (tolbutamid) l-[(p-acetilfenil)-szulfonil]-3-ciklohexil-karbamid (acetohexamid) 1 -(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-3-(p-toluol-szulfonil)-karbamid (tolazamid) l-ciklohexil-3-[[p-[2-(5-metilpirazin-karboxamido)-etil]-fenil]-szulfonil]-karbamid (glipizid) 5-klór-N-[2-[4-[[(ciklohexil-amino)-karbonil]amino]-szulfonil]-fenil]-etil]-2-metoxi-benzamid (glibenklamid) és adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóból vagy hígítóból áll. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható kationos bázikus sói közé tartoznak az alkáli fém sók, nátrium- és kálium, alkáliföldfémsók, pl. kalcium és magnézium, alumíniumsók, ammóniumsók és szerves aminokkal képezett sók, pl. benzatin (N,N'-dibenzüetiléndiamin), kolin, dietanolamin, etiléndiamin, meglumin, (N- metilglükamin), benetamin, (N-benzilfenetilamin), dietilamin, piperazin, trometamin, (2-amino-2- hidroximetil-l,3-propándiol), prokain stb. Azt találtuk, hogyha az (I) általános képletű (A) vegyületet (B) vegyülettel együtt alkalmazzuk, akkor váratlanul kedvező hatást érünk el orális adagolással a diabétesz kezelésében. A váratlanul fellépő szinergizmus következtében a fenti két vegyület orális alkalmazása a diabétesz kezelésénél sokkal hatásosabb, mintha bármelyik vegyületet önmagában ugyanilyen adagolásban adagolnánk. A találmány szerint tehát a diabéteszben szenvedő beteg vércukorszintjét csökkenthetjük oly módon, hogy hatásos mennyiségű (I) általános képletű (A) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható kationos bázikus sóját és a fent megadott hipoglikémiás szulfonilkarbamidok közül valamelyik (B) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható kationos bázikus sóját együtt alkalmazzuk. A hatóanyagokat orálisan kb. 1 súlyrész (A): 0,02-5 súlyrész (B) vegyület arányban adagoljuk. Az (A) oxazolidindion (B) szulfonilkarbamidhoz viszonyított előnyös súlyaránya 1 :0,2-1 : 2. Előnyösen 5-(2-metoxi-6-klórfeníl)-oxazolidin-2,4- diont használunk (A) vegyületként és (B) vegyületként klórpropamidot vagy glipizidet, vagy (A) vegyületként 5-(3-tienil)-oxazolidin-2,4-diont alkalmazunk klórpropamiddal vagy glipiziddel mint (B) vegyülettel, továbbá előnyös, ha (A) vegyületként 5-(2-etoxi)-5-klór-3-piridil-oxazolidin-2,4-diont és (B) vegyületként klórpropamidot vagy glipizidet vagy (A) vegyületként 5-(4-etoxi-2-tienil)-oxazolidin-2,4-diont és (B) vegyületként klórpropamidot vagy glipizidet, vagy (A) vegyületként 5-(metoxi-6- klórfenil)-oxazolidin-2,4-diont és (B) vegyületként klórpropamidot vagy glipizidet alkalmazunk. Általában a leírt (A) és (B) vegyületeket orális antídiabetikus szerekként adagolhatjuk a fent megadott dózisokban, és előnyösen 1 súlyrész (A) képletű savhoz 0,02-5 súlyrész (B) vegyületet használunk. Ily módon a fent megadott vegyületeket egyidejűleg adagolhatjuk, azaz egyszeri vagy elkülönített tabletták, kapszulák, szirupok vagy más orális adagolási formákban vagy egymást követőleg orális dózisformákban, külön-külön. Az (A) vegyületek és (B) vegyületek napi orális dózisszintje a kezelendő beteg koráiéi és súlyától függ, de a vegyületek nem só formáiban kifejezve az előnyös dózis 0,5-25 mg/testsúlykg (A) vegyület naponta és 0,06-25 mg/testsúlykg (B) képletű hipoglikémiás szulfonilkarbamid vegyület. Egy átlag 70 kg-os felnőtt esetében a dózis 35-1750 mg oxazolidin-dion (A) és 4-1750 mg (B) szulfonilkarbamid, melyeket naponta adagolunk egyszeri orális dózisban vagy négy osztott dózisban. A vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények formájában adagoljuk, mely készítmények (I) általános képletű (A) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható kationos bázikus sóit és (B) hipoglikémiás szulfonilkarbamidot vagy gyógyászatilag elfogadható kationos bázikus sóját tartalmazzák oly módon, hogy a vegyületek nem só formájában kifejezve az (A) oxazolidin dión és a (B) szulfokarbamid egymáshoz viszonyított súlyaránya 1 : 0,02-1,5 és a készítmény gyógyászatilag elfogadható hordozót és hígítót is tartalmaz. A vegyületek szükségszerűen megfelelő orális adagolási formában fordulnak elő, ilyenek a tabletta, kapszula, emulzió, szirup vagy elixir stb. A megfelelő készítmények 35-250 mg (A) (I) általános képletű vegyületet és 7-250 mg (B) hipoglikémiás szulfonilkarbamidot tartalmaznak és a súlyarány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
