188009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-M-fenilén-PGF-2-alfa származékok előállítására
1 188 009, 2 Hasonló módon állítjuk elő a 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenilénlö-ím-trifluormetil-fenoxij-PGF^-metilésztert NMR (CDCI3): 8 7,1-7,5 (m, 5H, aromás protonok), 7,5-8,05 5 (m, 3H, aromás protonok), a 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-PGF2ametilésztert NMR (CDCI3): ' 8 0,89 (t, 3H, CH3—), 3,90 (s, 3H, — OCH3), 10 5,23-6,7 (m, 4H, olefines protonok), 7,2-7,55 (m, 2H, aromás protonok), 7,6-8,05 (m, 2H, aromás protonok) Rf: 0,34 (benzol-dioxán-ecetsav 20: 10: 1), és a 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenílén-20-etil-PGF2ometilésztert Rr: 0,35 (benzol-dioxán-ecetsav 20:10: 1) végét az izobutilén gázfejlődés befejeződése jelzi. Ezután 50 ml etilacetáttal hígítjuk a reakcióelegyet és intenzív kevertetés közben a pH-t 8-9-re állítjuk 1 n nátrium-hidroxid-oldattal. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon izopropanol : víz 8 : 1 rendszerben kromatografáljuk. Az Rr : 0,4 (izopropanol : víz 7 : 2) frakciókat gyűjtjük, bepároljuk. így 0,291 g cím szerinti terméket kapunk. A fentiek szerint állítjuk elő a 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-1,5,inter-m-fenilén-16-amino-16-fenil-PGF^-metilésztert (Rp 0,45 7:2 ' arányú i-propanol-víz elegyben) és a 2,3,4,18,19,20-hexanor-1,5-inter-m-fenilén-16- amino-n-fenil-PGF^-metilésztert (Rp 0,47, 7 : 2 arányú i-propanol-víz elegyben). 20 3. példa 2,3,4,18,19,20-Hexaner-1,5-inter-m-fenilén-J1,15- -bisz ( tetrahidropirán-2-iloxi )-16-acelamido-17- - fenil- PGF2a-metilészter 25 Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 1,37 g (2,59 mM) 3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-2-hidroxi-4ß-[3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4-acetamido-5-fenil-l-transzpentenil]-5a-(tetrahidropirán-2-iloxi)-2H-ciklo- 30 penta[b]furán 500 pl vízmentes dimetilszulfoxidos oldatát adagoljuk a reakcióelegybe. így 1,426 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf: 0,05 (20 : 10 : I arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyben Merck G analitikai szilikagéi lapon). 35 4. példa 2,3 A-Trinor-1,5-inter-m-fenilén- 16~amino-PGF2-... 40 metileszter a) A 2. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 0,497 g (1,29 mM) 3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-2-hidroxi-4ß-[3-hidroxi-4-(terc-butoxikarbonil-amino)-1 -transz-oktenilj- 45 5a-hidroxi-2H-ciklopenta[b]furán 400 pl száraz dimetilszulfoxidos oldatát adagoljuk a reakcióelegybe. így 0,450 g (87%) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-16-(terc-butoxikarbonil-amino)-PGF2o-metilésztert kapunk. Vékonyréteg kromatográfia szili-50 kagél G analitikai réteglapon Rf: 0,31 etilacetát : - benzol 4 : 1 rendszerben. A fentiek szerint állítjuk elő a 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenilén- 16-fenil-1 ó-íterc-butoxikarbonil-aminoj-PGF^- 55 metilésztert (Rf : 0,35 etilacetát : benzol 4 : 1) és a 2,3,4,18,19,20-hexanor-1,5-inter-m-fenilén-16-(terc-butoxikarbonil-amino)-17-fenil-PGF2a-metilésztert. ^ Rf : 0,36 (etilacetát : benzol 4:1) b) 0,450 g (0,87 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-fenilén-16-(terc-butoxikarbonil-amino)-PGF201-metilésztert 5 ml ecetsavban oldunk és 1,05 ekvivalens száraz sósavgázt vezetünk az oldatba. A reakció 6g 5. példa 2,3,4-Tinor-J ,5-inter-m~fenilén~16-acetamido- PGF2a-metilészter 2,5 g (5,92 mM) 16-amino-2,3,4-trinor-l,5-interm-fenilén-PGF2a-metilésztert feloldunk 3 ml vízmentes piridinben és az oldatot 0“C-ra lehűtjük, majd 0,98 g (0,79 ml) 12,5 mM acetílkloridot adagolunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 0 “C-on kevertetjük 30 percen át, majd hígítjuk 50 ml etilacetáttal. A szerves fázist 10 ml 1 n sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. így 2,36 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. (Rf: 0,7 izopropanol: víz 7:2.) A fentiek szerint állítjuk elő a 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-16-benzoilamino- PGF^-metilésztert (Rp 0,67 izopropanol : víz 7 : 2), valamint a 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén- 16-tozilamino-PGF^-metilésztert (Rf: 0,61 izopropanol : víz 7 : 2) 6. példa 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-16-( trifluor-acetamido ) -PGF2a-metilészter 460 mg (1,1 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-16-amino-PGF^-metilésztert feloldunk 3 ml vízmentes trietilaminban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 160 pl (1,15 mM) vízmentes trifluorecetsavat. A reakcióelegyet 30 percen át 0 “C-on kevertetjük, majd 50 ml etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist 2 x 10 ml 1 N oxálsav-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az pldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-16-(trifluor-acetamido)-PGF20-metilésztert kapunk. Kitermelés: 87,8%; Rp 0,3 (2 : 1 arányú etilacetát—benzol eleggyel) 4
