188009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-M-fenilén-PGF-2-alfa származékok előállítására
1 188 009 2 Ha Z kívánt jelentése szabad aminocsoport, akkor a 16-aminoszármazékokat legegyszerűbben az aminocsoportra előzetesen rávitt védőcsoport legutolsó lépésben történő eltávolításával állíthatjuk elő. Itt előnyösen használhatjuk az adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoil-, az alkoxikarbonil, benzoil-, tozil-, benziloxikarbonil, p-nitrofenoxikarbonil védőcsoportokat, melyek önmagukban ismert módszerekkel könnyen lehasíthatók. De kiindulhatunk szabad aminocsoportot tartalmazó laktolból is. Ha a Z helyén a II általános képletű kiindulási anyagban trifluoracetil-aminocsoport van, akkor az a bázis hatására lehasad, és szabad aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket kapunk. Az I általános képletű 2,3,4-trinor-l,5-inter-mfenilén-PGF2a-származékokból a megfelelő PGI2- származékokat úgy állítjuk elő, hogy azokat kívánt esetben R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó észter-származékká észterezzük és Z szabad aminocsoport jelentése esetén például egy trifluoracetilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel acilezzük, és a kapott, és Z helyén szabad aminocsoporttól eltérő szubsztituenst hordozó I általános képletű prosztaglandin-F^-származékokat - ahol R1, R2, R3, R4, R5 és Rö jelentése az I általános képletnél megadott és Z jelentése szabad aminocsoporttól eltérő - valamely szerves oldószerben vagy vizet és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószert tartalmazó kétfázisú közegben egy E-X általános képletű elektrofil reagenssel - ahol X halogénatomot és F halogénatomot vagy N-szukcinimidocsoportot jelent - reagáltatunk szükséges esetben savmegkötőszerek jelenlétében, majd a kapott V általános képletű halogénezett PGIj-származékokat - ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az I általános képletnél megadott és Z szabad aminocsoporttól eltérő csoport - bázikus reagensekkel reagáltatjuk, végül a kapott IV általános képletű vegyületeket- ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és Z jelentése a fenti- kívánt esetben elszappanosítással, sóképzéssel, acilezéssel, dezacilezéssel valamely más, de ugyancsak a IV általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületté alakítjuk. 1. példa 2,3,4,17,18,19,20-Heptanor-1,5-inter-m-fenilén-ll,15-bisz( tetrahidropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-PGF2a-metilészter 250 250 mg (10,41 mM) nátriumhidridet bemérünk egy kiszárított háromnyakú, mágneses keverővei, benyúló hőmérővel és gumisapkával ellátott gömblombikba. A légteret nitrogéngázzal átöblítjük, majd 5 ml száraz dimetilszulfoxidot adagolunk a készülékbe. A készüléket egy nitrogén palackhoz csatlakoztatjuk, és lassú nitrogén áramot alkalmazva egy higanyzáras buborékoló segítségével a készülékben egy kis nitrogén túlnyomást hozunk létre. Ezután a szuszpenzió hőmérsékletét lassan 60 °C-ra emeljük. Ekkor gázfejlődés figyelhető meg. Ennek befejeződése után (kb. Vi óra) a reakcióelegy hőmérsékletét 70 °C-ra emeljük és itt az elegyet további Vi órán át kevertetjük. így sötétszürke oldatot kapunk, amelyhez 15 °C-on hozzáadunk 2,45 g (5,68 mM) vákuumban szárított (me: ta-karboxi-benzil)-trifenil-foszfóniumkloridot. A kapott piros színű oldatot szobahőfokon Vi órán át kevertetjük, majd 1,57 g (2,59 mM) 3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-2-hidroxi-4ß-[3-(tetrahidropián-2-iloxi)-4-fenoxi-butenil]-5a-(tetrahidropirán-2-iloxi)-2H-ciklopenta[b]furán 500 pl száraz dimetilszulfoxidos oldatát adagoljuk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet 60 °C-on kevertetjük 1 órán át. Ezután a reakcióelegyet 20 g jég és 50 ml víz elegyére öntjük. Az oldatot kétszer 10 ml éterrel extraháljuk, ezután a vizes fázis pH-ját 2~N vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 4-5 érték közé állítjuk, majd ezt a vizes fázist 4 x 20 ml éterrel és 2x20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket (2,5 g) 20 ml éterben feloldjuk, majd 0°C-on éteres diazometánoldatot csepegtetünk hozzá kevertetés közben addig, amíg a diazometán sárga színe már nem tűnik el. Az így előállított metilésztert rétegkromatográfiásan is ellenőrizzük benzoldioxánecetsav 20: 10: 1 elegyben szilikagél ,G réteglapon. A Wittig-reakcióban keletkező sav Rf értéke 0,52, a belőle készített metilészter Rf értéke 0,73. (Amennyiben a metilészter előállítása nem teljes, további éteres diazometán-oldatot adunk az elegyhez.) A nyers metilésztert az éter ledesztillálása után szilikagéloszlopon benzol-etilacetát 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk, és a benzoldioxán-ecetsav 20 : 10 : 1 oldószerelegyben szilikagél G réteglapon 0,73 Rf értékű foltoknak megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 1,426 g (70%) súlyú. A termék analitikai jellemzője: Vékonyrétegkromatográfia szilikagél G analitikai réteglapon benzol-dioxán-ecetsav 20 : 10 : 1 oldószerelegyben. A termék Rf értéke: 0,73. Hasonló módon állítjuk elő a 2,3,4-trinor-l,5- inter-m-fenilén-11,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)- 20-metil-PGFja-metilésztert is. [ajp = +2° (c=l, etanolban). 2. példa 2,3,4,17,18,19,20-Heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16- fenoxi-PGF2a-metilészter Az 1. példában megadottak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 350 mg (1,29 mM) 3,3aß,4,5,6,6aß-hexahidro-2-hidroxi-4ß-(3-hidroxi-4-fenoxi-1 -transz-butenil)-5a-hidroxi-2H-ciklopenta[b]furán 450 pl száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatát adagoljuk a reakcióelegybe. így 401,9 mg (77,5%) cim szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDClj): 8 6,85-7,5 (m, 7H, aromás, 7,5-8,05 (m, 2H, aromás, 5,25-6,75 (m, 4H, olefin protonok), 3,92 (s, 3H, OCHj) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
