188009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-M-fenilén-PGF-2-alfa származékok előállítására
1 2 188 009 A találmány tárgyát az új, I általános képletű 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-prosztaglandin- F2a-származékok - ahol R1 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsopor- 5 tot, alkálifém kationt vagy egy primer, szekunder, tercier vagy kvaterner ammonium kationt, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, tetrahidropiranil-, etoxietil- vagy tri-(l-4 szénatomos)alkilszilil-csoportot, • R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil- 0 csoportot, R5 hexil-, heptil-, fenoximetil-, m-trifluormetilfenoximetil-, vagy egy—CH—R6 általános képlez 15 tű csoportot, Z amino-, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoilamino-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-amino-, benzoila- 2Q minő- vagy tozilaminocsoportot, R6 4-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelent. Az 1 általános képletű vegyületek prosztaglandin-F^-analógok, amelyek jelentőségét az adja, hogy felhasználhatók egyéb, például a széles körben ismert természetes PGI2-nél lényegesen szelektívebb gyógyászati hatással rendelkező és ez utóbbinál jóval stabilabb prosztaglandin-származékok, így többek között az új 2,3,4-trinor-l,5-inter~mfenilén-PGI2 előállítására is. A találmány tárgyát 3 képező vegyületeknek a 2,3,4-trinor-l,5-inter-mfenilén-PGI2 származékok előállításában kiindulási anyagként történő előnyös alkalmazását a 962/ 81, illetve a 963/81 alapszámú szabadalmi bejelentések mutatják be. Az I általános képletű új prosztaglandinok előállításánál a prosztaglandin szintézis technikában kidolgozott eljárásokat követjük [lásd például Bindra, I. S. és Bindra R. (1977): Prostaglandin Synthesis Academic Press, New York], melyek közül a 40 legelterjedtebben alkalmazott a C5-C6 kettőskötést utolsó lépésben kiépítő Wittig-reakció. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy egy II általános képletű biciklusos laktolt - ahol R2, R3, R4, R5, Z és R6 jelentése megegyezik a fent meg- 45 adottakkal - egy III általános képletű foszfóniumsóból - ahol Ph fenilcsoportot, X" pedig egy egyértékű aniont jelent - aprotikus, dipoláros oldószerben erős bázissal előállított foszforánnal reagáltatunk, majd a kapott I általános képletű 2,3,4-tri- 50 nor-1,5-inter-m-fenilén-PGF^-származékokat ahol R1 hidrogénatomot jelent és R2, R3, R4, R5, Z és R6 jelentése a fenti, de Z jelentése trifluoracetamido-csoporttól eltérő - kívánt esetben R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó észter-55 származékká észterezzük, és/vagy a kapott és Z helyén szabad aminocsoportot tartalmazó I általános képletű 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-feniIén-PGFj,,származékokat - ahol R1, R2, R3, R4, R5, Z és R6 jelentése a fenti - kívánt esetben egy - adott esetben 50 halogénatommal szubsztituált - 1-4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy tozilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel acilezzük, és/vagy a kapott I általános képletű 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-PGF2aszármazékokat - ahol R1, R2, R3, R4, R5, Z és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - kívánt esetben elszappanosítással, sóképzéssel, dezacilezéssel valamely más, de ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk. A reakcióban az I általános képletű E és Z 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-PGF2a-származékok keletkeznek. A kapott termékek szükség szerint tisztíthatok, hidrolizálhatók, védőcsoportjuk lehasítható, illetve más védőcsoport vihető be rájuk. A Wittig-reakcióban alkalmazott közeg erősen befolyásolja a keletkező E és Z geometriai izomerek arányát. Apoláros oldószerek az E izomer keletkezésének kedveznek. Mivel a Z izomer biológiai aktivitása jobb, mint a megfelelő E izomereké, ezért a reakciót előnyösen dipoláros aprotikus oldószer-: ben például dimetilszulfoxidban vitelezhetjük ki. Használhatunk ezen felül keverék oldószereket is, például dimetilszulfoxid-tetrahidrofurán, dimetilszulfoxid-dimetoxietán elegyét. A III általános képletű foszfóniumsóból a foszforán előállítását erős bázisokkal, például nátriumamiddal, butil-lítiummal, előnyösen nátrium-metilszulfenil-metiddel (a dimetil-szulfoxid nátriumszármazéka, a továbbiakban DIMSYL-Na) végezhetjük. A reakcióban keletkező termékek tisztítását oszlopkromatográfiával egyszerűen elvégezhetjük. A tisztított termékekből észtereket ismert módszerekkel például diazoalkánokkal állíthatunk elő. Amennyiben a kívánt termék valamilyen karbonsav só, akkor a reakcióban keletkező savból a sóképzéseket szintén ismert módszerekkel végezhetjük el. Alkálifémsók esetén például alkálifémhidroxidokkal vizes vagy alkoholos reakcióelegyben képezhetjük a sókat. Amennyiben a kívánt termék valamilyen amin-só, akkor a sav formában izolált I általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő primer, szekunder vagy tercier aminnal, például trisz(hidroximetil)-aminometánnal, diciklohexil-aminnal vagy trietilaminnal. Kvaterner ammóniumsó esetén a kvaterner ammóniumhidroxidból például tetrabutil-ammónium-hidroxidból cserebomlással juthatunk a kívánt származékhoz. A Wittig-reakció végrehajtható akkor is, ha a II általános képletű laktolokban R1 és R3 helyettesítők jelentése hidrogénatom. Az így kapott termékből acilezéssel, tetrahidropiranilezéssel, etoxi-etilezéssel, vagy szililezéssel juthatunk el a kívánt R1 és R3 helyettesítőket tartalmazó származékokhoz. Az acilezett, tetrahidropiranilezett, etoxietilezett vagy szililezett származékok természetesen közvetlenül is előállíthatok a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagból. Az acetilcsoportot tartalmazó származékok szokásos módszerekkel, például kálium-karbonáttal metanolban a megfelelő dihidroxivegyületekké alakíthatók. Tetrahidropiranil-, etoxietil- vagy szililcsoportot tartalmazó származékokról a védőcsoportok savas közegben például ecetsav : tetrahidrofurán : víz 3 : í : 1 arányú elegyében hasíthatok le. A szilil védőcsoport lehasitható ezenfelül tetrabutilammónium-fluoriddal, semleges körülmények között is. 2
