188004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklooktánszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

188 004

2

Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, betöményítettük, majd szilikagélen kromatografálva 2ß-(3'-oxotransz-1 '-oktenil)-cisz-biciklo[3.3.0]-oktánt kaptunk. 5

NMR színkép 8(CCl4-ban):

6,13 (1H, d) és 6,73 (1H, d-d).

IR színkép: v film = 2240, 1660 és 1620.

cm ,n

(G) Az (F) pontban megadottakhoz hasonló mó- .

don a következő vegyületeket állítottuk elő:

2ß-[4'-( p-fluor-fenoxi)-3'-oxo-transz-1 '-butenil]- 3u-hidroxi-7-(3"-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0] oktán

NMR színkép 8(CDCl3-ban): 5

3.43 (2H, t), 4,68 (2H, s) és 6,35 (1H, d); 2ß-(4'-fenoxi-3'-oxo-transz-l'-butenil)-3a-hidroxi-7-(3"-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán NMR színkép 8(CDCI3-ban):

3.45 (2H, t), 4,70 (2H, s) és 6,43 (1H, d); 20

2ß-(4"-feml-3'-oxo-t.ransz-l'-butenil)-3a-hidroxi-7- (3"-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán

NMR színkép 8(CDCl3-ban):

3.46 (2H, t), 3,83 (2H, s) és 6,20 (1H, d); 2ß-[4'-(p-kl0r-fenoxi)-3'-oxo-transz-r-butenil]-3a- 25 hidroxi-7-(3"-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán

NMR színkép 5(CDCl3-ban):

3.44 (2H, t), 4,68 (2H, s) és 6,40 (1H, d); 2|3-(3'-oxo-transz-l'-oktenil)-3a-hidroxi-7ß-(3"- 3Û

ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3 .Öjoktán NMR színkép 8(CCl4-ban):

6,07 (1H, d) és 6,68 (1H, d-<J);

ÍR színkép: v film, = 2240, 1660 és 1620. -,

cm

2ß-(3'-oxo-4',4'-dimetil-transz-l'-oktenil)-3ah idroxi- 7ct-(3 "-ciano-propoxi)-cisz-bíciklo[3.3.0] oktán

NMR színkép 8(CCl4-ban):

7,1-6,4 (2H, m) és 3,7-4,0 (2H, m). 40

(H) 0,4 g nátrium-hidridet hozzáadtunk 1 g 8-hidroxi-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-én 20 ml toluollal készült oldatához, majd az elegyet 30 percig forraltuk visszafolyató hütő alatt. Lehűtés után az elegyhez 0-10 °C-on hozzáadtunk 2 g o-ciano-benzil-bromi-45 dot. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. 50

A maradékot szilikagélen kromatografálva 8-(ociano-benzil-oxi)-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-ént kaptunk.

NMR színkép S(CCl4-ban):

4,57 (2H, s) és 5,6 (2H, s). 55

(I) Az (F) pontban megadottakhoz hasonlóan 2ß(3'-oxo-transz-1 '-oktenil)-3a-hidroxi-7-(o-cianobenzil-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]-oktánt állítottunk elő.

NMR színkép ö(CCl4-ban): 60

4,6(2H, s), 6,07 (1H, d) és 6,68 (1H, dd).

(J) Az (F) pontban előállított dialdehid 1 g-ját intermedierként feloldottuk 20 ml metanolban, és szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,2 g káliumkarbonátot. Szobahőmérsékleten folytatott keve-65

rés után a kapott elegyet vízre öntöttük és etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, így 2-formil-7a-(3'ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-ént kaptunk.

A fenti módon előállított aldehidből az (F) pontban megadottak szerint 2-(3'-oxo-transz-l'-oktenil)-7a-(3"-ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]okt-2- ént állítottunk elő.

NMR színkép 8(CCl4-ban):

5,8-6,4 (2H, m) és 7,2 (1H, d).

(K) A (J) pont szerinti eljárással a következő vegyületeket állítottuk elő:

2-(3'-oxo-transz-1 '-oktenil)-7ß-(3"-ciano-propoxi)cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-én NMR színkép 8(CCl4-ban):

5,87-6,1 (2H, m) és 7,17 (1H, d); és

2-(3'-oxo-4',4'-dimetil-transz-l'-oktenil)-7a-(3"ciano-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]okt-2-én NMR színkép 8(CCl4-ban):

5,0 (1H, br), 6,21 (1H, d) és 7,21 (1H, d).

(L) 2,0 g nátrium-hidridet szobahőmérsékleten hozzáadtunk 3,0 g 8a-hidroxi-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-én 10.0 ml toluollal készült oldatához, és a reakcióelegyet 30 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a kapott elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 3,0 g l-klór-2-tetrahidropiranoil-oxi-etánt.

Miután a reakcióelegyet 10 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, vízre öntöttük és etilacetáttal extraháltuk.

Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepárolva egy olajat kaptunk.

Az így kapott olajat ecetsavban (10 ml, az ecetsav és a víz térfogataránya 3:1) feloldottuk, majd 3 órán át kevertük 60 °C-on. A reakcióelegyet vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, majd vákuumban bepárolva 8a-(2'-hidroxi-etoxi)-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-ént kaptunk.

A fent kapott vegyületet 3,0 g tritil-klorid 20 ml piridinnel készült oldatával kezeltük. Ezt az elegyet 1 órán át forraltuk 100 °C-on, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot etil-acetáttal felhígítottuk és vízzel mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografálva 8a-(2'-tritil-oxi-etoxi)-cisz-biciklo[4.3.0]non-3-ént kaptunk.

NMR színkép 8(CDCl3-ban):

3,95-4,2 (1H, m) és 5,66 (2H, s).

(M) Az (F) pontban ismertetettek szerint a következő vegyületet állítottuk elő:

2ß-(3'-oxo-transz-1 '-oktenil)-3a-hidroxi-7a-(2"tritil-oxi-etoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán NMR színkép 8(CDCl3-ban):

3,55 (2H, t), 6,10 (1H, d) és 6,70 (1H, d, d).

(N) 0,8 g 2ß-(3'-oxo-transz-l'-oktenil)-3a-hidroxi- 7a-(2"-tritil-oxi-etoxi)-cisz-biciklo[3.3,0]oktán metanolos oldatához - 50 °C és — 60 °C között részletekben hozzáadtunk 0,5 g nátrium-bór-hidridet. Ezen a hőmérsékleten végzett 0,5 órás keverés után az elegyet vízre öntöttük és etil-acetáttal extrahál-8