188004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklooktánszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 004 2 mely (X) általános képletű aminnal reagáltatunk. A (X) általános képletben Ra és Rh jelentése megegyezik a korábban megadottakkal. Az amidálást úgy is elvégezhetjük, hogy valamely (Ic) általános képletü vegyület funkcionális származékát (például vegyes savanhidridjét) inert oldószerben (például éterben, tetrahidrofuránban vagy kloroformban) és -10 °C és szobahőmérséklet között valamely (X) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az észterezett karboxilcsoport amidálását úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (le) általános képletü észtert inert oldószerben (például dimetilformamidban, metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban) és szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy (X) általános képletü aminnal reagáltatunk. A cianocsoport karboxilcsoporttá történő hidrolízisét egy alkália (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) jelenlétében, inert oldószerben (például vizes alkanolban vagy dimetil-szulfoxilban), 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A cianocsoport redukálását úgy hajthatjuk végre, hogy az (Id) általános képletü ciano-vegyületet inert oldószerben (például éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy toluolban), szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy redukálószerrel reagáltatjuk. Jóllehet a reakcióban számos redukálószer alkalmazható, előnyösen fém-hidrideket, például alumínium-hidridet használunk. Az (le) általános képletű észter hidrolízisét, valamint a karboxilcsoport észterezését hagyományos eljárásokkal végezhetjük el. A szabad vagy észterezett karboxilcsoport redukálását szintén hagyományos eljárásokkal végezhetjük el, például fémhidrides redukcióval. A találmány szerinti eljárásban intermedierekként felhasznált (III) és (V) általános képletű karbonil-vegyületek egy (XI) általános képletű ketonból állíthatók elő. Ezt a folyamatot a 4., 5. és 6. reakcióvázlat szemlélteti. A 4., 5. és 6. reakcióvázlaton szereplő képletekben A’ jelentése (3) vagy (4) képletű csoport, halo1 és halo2 jelentése halogénatom, R jelentése megegyezik R4 vagy R5 jelentésével, R’ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, Ar jelentése arilcsoport, R13 és R14 jelentése hidroxil védőcsoport, R15 jelentése hidrogénatom, R16 jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, vagy R15 és R16 együttesen egy egyes kötést alkotnak, ami így egy kettős kötést jelent azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, W jelentése oxigénatom vagy etilén-dioxi-csoport, m1, m2, R\ R2, R4, R5, X2 és X3 jelentése pedig megegyezik a már megadottakkal. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a 4. reakcióvázlatot: A (XII) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű keton fém-hidrides redukciója útján kapjuk. A (XIII) általános képletű vegyületet úgy kapjuk meg, hogy a (XII) általános képletű vegyületet a (XVI) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, majd cianáljuk, és adott esetben a cianocsoportot hidrolizáljuk vagy a karboxilcsoportot észterezzük. A (XII) általános képletű vegyület és a (XVI) általános képletű halogenid reagáltatását inert oldószerben (például benzolban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban), 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük el. Megfelelő kondenzálószerek az alkálifém-hidridek (például nátriumhidrid), az alkálifém-amidok és az alkálifémek. A (XIII) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a (XII) általános képletű vegyületet a fentiekhez hasonló módon a (XIV) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk. A (XIII) általános képletű vegyületek (XVII) általános képletű dialdehidekké történő oxidálását nátrium-metaperjodáttal hajtjuk végre. A reakciót katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxid jelenlétében, inert oldószerben és 0 °C és szobahőmérséklet között folytatjuk le. Inert oldószerre példaként megemlítjük a vizet, az étereket (például dioxán és tetrahidrofurán) és a vizes étereket. A (XVII) általános képletű aldehid szintén előállítható oly módon, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet -80 °C és — 30 °C között ózonizáljuk, majd dialkil-szulfiddal, trifenil-foszfinnal, nátriumbiszulfittal, cinkkel vagy hasonló reagensekkel hasítjuk, vagy faszén hordozós palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. Az ózonizáláskor inert oldószerként például alkanolokat (így metanolt vagy etanolt), halogénezett szénhidrogéneket vagy étereket használhatunk. Az ózonid redukálását önmagában ismert eljárással végezhetjük - 30 °C és 0 °C között. A (XVII) általános képletű díaldehid (XVIII) általános képletű aldol-származékká történő átalakítását sav vagy bázis jelenlétében, inert oldószerben (például vízben, alkanolban, vizes alkanolban, éterekben vagy észterekben) és - 70 °C és szobahőmérséklet között végezzük el. Megfelelő bázisok .az alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid), az alkálifém-karbonátok és az alkálifém-hidrogén-karbonátok. A (XIX) általános képletű vegyületek a (XVII) általános képletű dialdehidekből állíthatók elő sav vagy bázis jelenlétében, inert oldószerben és szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. \ A (XIX) általános képletü vegyületek faszén hordozós palládium jelenlétében katalitikus redukálással, valamint adott esetben végzett epimerizálással könnyen átalakíthatok (XX) általános képletű vegyülç tele ke. A (XVIII), (XIX) és ÇXX) általános képletű vegyületek mindegyike könnyen átalakítható (XXI) általános képletü karbonil-vegyületté oly módon, hogy előbbieket inert oldószerben (például dioxánban, éterben, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, benzolban, toluolban, n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban) és -10 °C és szobahőmérséklet között valamely (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd adott esetben a hidroxilcsoportot megvédjük és/vagy a viniléncsoportot redukáljuk. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az 5. reakcióvázlatot: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
