188004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklooktánszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 004 2 A (XII) általános képletű vegyületek átalakítását (XXV), (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyietekké a (XVIII), (XIX) és (XX) általános képletű vegyületek szintéziséhez hasonló módon végezhetjük el. A (XXV), (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyületek egy (XXVIII) általános képletű vegyületen keresztül könnyen átalakíthatok (XXIX) általános képletű vegyületekké. Ezt az átalakítást úgy hajtjuk végre, hogy a formilcsoportot redukáljuk, a hidroxilcsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot vagy megvédjük a hidroxilcsoportot, valamint a hidroxilcsoportot oxidáljuk. A (XXXI) általános képletű vegyület Wittigreakcióval állítható elő oly módon, hogy a (XXIX) általános képletű vegyületet egy (IX) vagy (XXX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd ezután az R14 csoportról eltávolítjuk a védőcsoportot, és adott esetben az észtercsoportot hidrolizáljuk. A (XXXI) általános képletű vegyületek átalakíthatok (XXXII) általános képletű vegyületekké oly módon, hogy az előbbieket inert oldószerben (például diklór-metánban, diklór-etánban vagy piridinben) és 0 °C és szobahőmérséklet között egy oxidálószerrel (például Collin-reagenssel, Sarettreagenssel vagy piridium-kloroformáttal) reagáltatjuk. A (XXII) általános képletű vegyületekkel végzett hagyományos Wittig-reakció, valamint adott esetben a hidroxil védőcsoport eltávolítása révén a (XXXIII) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok a (XXXII) általános képletű vegyületekből. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a 6. reakcióvázlatot: A (XXV), (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyületek átalakíthatok (XXXIV) általános képletű vegyületekké oly módon, hogy az előbbieket valamely (XXII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd adott esetben a hidroxilcsoportot megvédjük és a viniléncsoportot redukáljuk, majd adott esetben a karbonilcsoportot megvédjük. A karbonilcsoport megvédése a szokásos eljárásokkal könnyen végrehajtható. A (XXXVII) általános képletű vegyületek könynyen előállíthatok a (XXXIV) általános képletű vegyületekből oly módon, hogy azR13 csoportról eltávolítjuk a védőcsoportot, a hidroxilcsoportot oxidáljuk, majd a (IX) vagy (XXX) általános képletű vegyületekkel Wittig-reakciót hajtunk végre, és adott esetben a karbonilcsoportról vagy a hidroxilcsoportról eltávolitjuk a védőcsoportot. A találmány szerinti eljárásban intermedierként használt (VII) általános képletű alkoholok a (XXV), (XXVI) és (XXVII) általános képletű aldehidekből állíthatók elő oly módon, hogy az utóbbiakat egy (XXXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a (XXXVIII) általános képletben R’ és R5 jelentése megegyezik a korábban megadottakkal -, majd a kapott (XXXIX) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R5, R13 és ni! jelentése megegyezik a korábban megadottakkal, míg R17 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R18 jelentése hidrogénatom, vagy R17 és R18 együtt egy egyes kötést alkotnak, ami így egy kettős kötést jelent azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak - egy redukálószerrel vagy valamely M-R8 általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, majd a hidroxil-csoportot megvédjük, az R13 csoporttól eltávolítjuk a védőcsoportot, és adott esetben a viniléncsoportot redukáljuk. A találmány szerinti eljárással az A, B, C és D általános képletekkel jellemezhető négyféle sztereoizomert állíthatjuk elő. Általában az (I) általános képletű biciklooktánszármazékokat ezen sztereoizomerek keverékeiként kapjuk meg, mely keverékek azután hagyományos eljárásokkal nagy tisztasági fokban könnyen szétválaszthatok. Kívánt esetben lehetőség van az (I) általános képletű biciklooktán-származékok egyes izomerjeinek szelektív kinyerésére oly módon, hogy megváltoztatjuk az oldószer tulajdonságait, a reakcióhőmérsékletet, az M-R8 vagy M-R9 általános képletű szerves fémvegyületeket és a redukálószereket. Az is lehetséges, hogy hagyományos módszerekkel átalakítsuk a (XII) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának térállását. Az így kapott (I) általános képletű biciklooktánszármazékok közül az (Ic) általános képletű vegyületek átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sókká. A biciklooktán-származékok ilyen gyógyászatilag elfogadható sókat alkotnak a gyógyászatilag elfogadható kationokkal, például a nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumionokkal, valamint az ammonium és amin kationokkal. Az (Ih) általános képletű származékok hagyományos eljárásokkal átalakíthatok szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sókká. Az (I) általános képletű biciklooktánok a humán- és állatgyógyászatban a hagyományos gyógyszerészeti kikészítési formákban parenterálisan vagy orálisan adagolhatok. A gyógyászati készítmények előállításakor legalább egy (I) általános képletű biciklooktán-származékot összekeverünk hordozóanyagokkal, hígítószerekkel, nedvesítőszerekkel, töltőanyagokkal és,'vagy kötőanyagokkal - ilyenek például a laktóz, szacharóz, kalcium, foszfát, keményítő, talkum, kazein, magnézium-sztearát, metil-cellulóz, poiiglikolok, tragant és hasonlók -, valamint néha stabilizálószerekkel és emulgálószerekkel. A kapott keverék a szokásos módon tablettákká, kapszulákká, pirulákká, ampullákká és hasonló kikészítési formákká alakítható. A napi dózis függ az adagolási módtól. Humángyógyászatban a hatóanyag szokásos napi adagja mintegy 0,1 mg és 20 mg között van. Az alábbiakban felsoroljuk az (I) általános képletű biciklooktán-származékok néhány specifikus képviselőjét. Mindegyik vegyület négy izomer formájában létezhet, melyek a következők: (3'a, 7a), (3'a, 7ß), (3'ß, 7a) és (3'ß, 7ß). 2ß-(3'-hidroxi-transz-1 '-oktenil)-3a-hidroxi-7- -(3 "-karboxi-propoxi)-cisz-biciklo[3.3 .Ojoktán [(5) képletű vegyület], 2ß-(3'-hidroxi-3'-metil-transz-1 '-oktenil)-3a-hidroxi-7-(3"-karboxi-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]-oktán, 2ß-(3'-hidroxi-4',4'-dimetil-transz-l'-oktenil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
