187958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-1-aminoalkil-1,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolinok előállítására
1 187 958 2 formamidban 7,03 g (55 mmól) dimetilszulfátta! elegyítünk. Ezt követően ehhez 15 ml dimetilformamid és 10,4 g (55) 30 %-os nátriummetilát oldatát csepegtetjük hozzá jégfürdövel történő külső hűtés mellett. 1-2 óra hosszat 5 °C-on keverjük és ezt követően keverés mellett 3 1 jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, a maradékot azonnal metilénkloridban oldjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, metilénklorid-metanol 95 : 5 arányú elegyéből) vagy etanolból aktívszén hozzáadásával történő átkristályosítással tisztítjuk. 12,6 g (75 %) anyagot kapunk. Olvadáspont 93-95 °C. b) Az 1 - (3’ - dimetil - amino - propil) - 2 - acetil- 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin - hidroklorid végtermék előállítása 5,5 g (18 mmól) 1 - (3’ - klórpropil) - 2 - acetil- 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolint 150 ml 40 %-os vizes dimetilamin oldatban szuszpendálunk, majd keverővei ellátott autoklávba tesszük és 5 órán át 150°C-on és saját nyomásán keverjük. Ezt követően vákuumban szárazra pároljuk, a világos olajat metilénkloridban oldjuk, vízzel elegyítjük, a vizes fázis pH-ját hígított nátriumhidroxiddal pH = 10-re állítjuk be, és a vizes fázist még kétszer metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása 5,8 g nyers terméket eredményez, amelyet oszlopkromatográfiával (szilikagél, futtatószer metilénklorid-metanol 95 : 5 arányú elegye), vagy aktív szenet tartalmazó etanolból történő átkristályosítással tisztítunk. 4,7 g (83 %) olajos terméket nyerünk, amelyet hidrokloriddá alakítás céljából éterben oldunk és szűrés után sósavas éter oldattal elegyítünk. Olvadáspont (hidroklorid) = 108- 110 *C. Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. 1 - (3’ - Metil - amino - propil) - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 31 tb - karbolin, o.p.: = 63 — 65 °C, 3. 1 - (3’ - dietil - amino - propil) - 2 - acetil -1.2.3.4 - tetrahidro - ß - karbolin . víz 0,5%, o.p.: = 49—50 °C, 4. 1 - (3’ - dimetil - amino - propil) - 2 - acetil -1.2.3.4 - tetrahidro - ß - karbolin . 0,5 víz, o.p.: 148- 150 °C, 5. 1 - (3’ - metil - amino - propil) - 2 - acetil -1.2.3.4 - tetrahidro - ß - karbolin . 0,5 víz, o.p.: 75-77 °C, 6. 1 - (3’ - amino - propil) - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, o.p.: 90-92 °C, I. 2 - (3’ - dimetil - amino - propil) - 2 - acetil -6 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, o.p.: 65-67 °C, 8. 1 - (3’ - metil - amino - propil) - 2 - acetil - 6- klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, víz, o.p.: 86-88 °C, 9. 1 - (3’ - dimetil - amino - propil) - 2 - acetil - 9 - etil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . víz, o.p.: 78-80 °C, 10. 1 - (4’ - dimetil - amino - butil) - 2 - acetil -1.2.3.4 - tetrahidro - ß - karbolin, víz, o.p.: 83-85 ’C, II. 1 - (3’ - dimetil - amino - propil) - 2 - acetil - 6 - klór - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, o.p.: 49-50°C, ! 2. 1 - (4’ - dimetil - amino - butil) - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, 1,5 víz, o.p.: 44 - 45 °C. Az 1b) példával analóg módon 155- 180°C-ra emelt reakcióhőmérsékleten 6—12 órás reakció idővel és a mindenkori tiszta amin alkalmazása mellett állítjuk elő a következő vegyületeket: S3. 1 - (3’ - Di - izopropil - amino - propil) - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . 0,5 víz, o.p.: 56 — 58 °C, 14. 1 - (3’ - diizopropil - amino - propil) - 2 - acetil- i ,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, 0,5 víz, o.p.: 161- 162 °C, 15. 1 - [3’ - (2 - butil) - izopropil - amino - propil]- 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . hidroklorid . 2 víz, o.p.: 98 — 99 °C, 16. 1 - (4’ - diizopropil - amino - butil) - 2 - acetil- 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . 0,5 víz, o.p.: 58-59 °C, 17. 1 - (3’ - diizopropil - amino - propil) - 2 - acetil - 6 - klór - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, o.p.: 50-52°C, 18. 1 - [3* - (di - 2 - butil) - amino - propil] - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, olaj, 19. 1 - [3’ - (t - butil) - amino - propil] - 2 - acetil- 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, olaj, 20. 1 - [3’ - (t - butil) - aminopropil] - 2 - acetil- 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, o.p.: 69-71 °C. 21. példa I - f3' - (4 - Metil - piperazin - 1 - il) - propil] -2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . H20 6,5 g (22 mmól) 1 - (3’ - klórpropil) - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolint 10,0 g (100 mmól) N-metil-piperazinnal elegyítünk és 2 órán át 80 °C-on keverjük. Lehűlés után az amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot jeges vizbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel alaposan mossuk, a szerves fázist megszántjuk és bepároljuk. A nyersterméket ezt követően oszlopkrcmatográfiával (szilikagél, futtatószer metilénklorid-metanol 95 : 5 arányú elegye), vagy aktív szenet tartalmazó etanolból átkristályosítással tisztítjuk. 6,1 g (74%) anyagot kapunk. Olvadáspont 1(>5— 167 °C. A 21. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 22. 1 - [3’ - (2 - piperidin - 1 - il) - etil - amino - propil] - 2 - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . H20, olaj, 23. 1 - [3’ - (2 - morfolin - 1 - il) - etil - amino - propil] - 2 - acetil -1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . H20, olaj, 24. 1 - [3’ - (4 - metil - piperazin - 1 - il) - propil] - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin, olaj, 25. 1 - [4’ - (4 - metil - piperazin - 1 - il) - butil] - 2 - acetil - 9 - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin . H20, olaj, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
