187944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malonsavészterek epimerizálására
1 187 944 2 A kapott termékből 3,0 g-ot feloldunk 20 ml etilacetát és 0,1 ml piridin degyében és egy napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrve 4,45 g kívánt (S)-epimert kapunk. Kitermelés 75 %. 5 A termék kristályában 2 mól-egyenérték etil-acetátot tartalmaz. Olvadáspontja 119—122 °C. NMR spektruma (CD3COCD3)ó: 1,18 (t, J = 7Hz, 6H), 1,92 (s, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,88 ('s, 3H), 4,05 (q, 10 J = 7Hz, 4H), 4,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,72s+6,85s (AB kvartett A-része, J = = 8Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,1-7,9 (m, 23 H) , (2) 3,0 g (R)-epimert vagy (S)-epimert 0,1 ml piridint ^® tartalmazó 30 ml benzolból kristályosítva körülbelül 2,5 g (S)-epimert kapunk. Kitermelés 73 %. A termék kristályában 1,5 mól-egyenérték benzolt tartalmaz. Olvadáspontja 119-122 °C. NMR spektruma (CD3COCD3)6: 3,37 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H),4,97 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,72s + 6,85s (AB kvartett A-része, J = 8Hz, 2H). 6,85 (s, lri), 6,92 (s, lH),7,l-7,9 (m, 32H). 2. példa 7ß - (a - p - hidroxi - fenil - roalonamido) - 7a - met- 30 oxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - çletia - l-oxa-3-cefem-4-karbonsavat p-nitro-benzalhidrazinból nikkel-peroxiddal való oxidálással előállított p-nitrofenil-diazonietánnal reagáltatva a megfelelő bisz(p-nitrobenzíl)-észtert [az (R)- és (S)-epimer elegye] kapjuk. 35 Az elegyet lutidint tartalmazó diklór-metánból kristályosítva az (S)-epimert kapjuk. Olvadáspontja 120— 123 °C. Azonos terméket kapunk, ha ugyanazt a kiindulási anyagot nátriumsója alakjában mól-egyenértéknyi meny- 40 nyiségű p-nitro-bcnzil-bromiddal N,N-dimetil-acetamidban 1,5 óra hosszat kezeljük, majd a terméket 0,1 % kinolint tartalmazó diklór-metánból kristályosítjuk. Olvadáspontja 120—123 °C. NMR spektruma (CD3COCD3)6: 3,33 (s, 3H), 3,92 45 (s, 3H), 4,15s + 4,45s (ABq A-része, J = 14Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,18s+ 5,47s (ABq A-része, J = 14Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,82s+7,32s (ABq A-része, J = 8,5Hz, 4H). 7,57-8,32 (m, 10H). 5Q 3. példa 37,59 g p-metoxi-benzil-kloridból és 35,97 g nátrium- 55 jodidból előállított p-metoxi-benzil-jodidnak 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 1 óra alatt 33,87 g 7/3-[or-(RS)-p-hidroxi-fenil-malonamido]-7ft-metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1- oxa-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót és 4,16 ml trietil- 50 amint adunk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, híg sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot benzol és etil acetát 1:1 arányú eiegyében oldjuk és kovasavgél rétegen bocsátjuk keresztül. Az oldatot szárazra bepároljuk és a kapott szilárd anyagot trietil-amint tartalmazó diklór-metánban oldjuk, majd benzollal hígítva a kristályokat leválasztjuk, ezeket kiszűrjük és benzollal mosva a megfelelő bisz.(p-metoxi-benzil)-észter (S)-epimerjét kapjuk. Kitermelés 34 g (74 %). Olvadáspontja 95— 97 C. Infravörös spektruma (CHCl3)m 3600, 3410, 3328, 1786, 1719,1695 cm'1. NMR spektruma (CD3COCD3)ő: 3,28 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,13d + 4,40d (ABq, J = 13,5Hz, 2H), 4,78 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,07 (s, 2H) 5,21 (s, 2H), 6,67-7,48 (m, 12H), 8,05 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). 4. példa 107 mg 7|3-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)tio netil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difmil-metil-észter, 70 pl piridin, 84 mg p-tetrahidropinníloxi - fenil - malonsav - mono - (p - metoxi - benzil)észter és 20 pl foszfor-oxi-klorid 1 ml diklór-metánnal készült és -5 °C-ra lehűtött oldatát 30 percig keverjük és összekeverjük 70 pl 5 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal. A diklór-metánt csökkentett nyomáson elpárologtatva a maradék oldatot etil-acetáttal extrabáljuk. A kivonatot 2 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepáioljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, 0 °C-ra lehűljük, 3 csepp tömény sósavval megsavanyítjuk és 45 pemig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0,9 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonlí-oldattal meglúgosítjuk és egy óra hosszat keverjük. Az oldatot vízzel hígítva csapadék válik ki. Ezt kiszűrjük, 1:1 arányú aceton és víz eleggyel, majd vízzel mossuk és szárítva 102 mg 7/3- (a - p - metoxi - benziloxi - karbonil - p - hidroxi - fenil - acetamido) - la - metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difmil-metil-észter (S)-epimert kapunk. NMR spektruma (CD3COCD3)5: 3,23 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,23 (s, 2H).4,53 (s, 2H),4,83 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 6,73 (A2B2 A-része, J-9Hz, 2H), 6,87 (s. 1H), 6,88 (A2B2 A-része, J = = '5Hz, 2H), 7,13-7,67 (m, 14H), 9,30 (s, 1H). A csapadékot etil-acetátbói kristályosítva és 7 óra hosszat levegőáramban szárítva a monohidrát kristályait kapjuk. Olvadáspontja 142-144 °C. NMR spektruma (CD3COCD3)5 : 3,38 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 5,11 (s, 3H), 6,73s + 6,87s (ABq A-része, J = 8Hz, 2H), 6,83s + 6,96s (ABq A-része, J = 8Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,19-7,79 (m,21H). Röntgen spektruma (Cu:N], 40KV, 20mA, \ — = 1,5405) 20:6,1 w, 8,5m, 10,lm, 10,lm, 10,6m, 1 i,5w, 122m, 14,3s, 15,lm, 15,5s, 16,9m, 18,3vs, 19,6m, 20,6vs, 21,5w, 22,7vs, 23,7w, 25,Om, 26,6w, 27,4w, 27 8w, 29,lm, 30,8w, 31,8\v, 33,lw, 33,lw, 33,9w, 34 6vw, 35,4w, 36,0vw, 36,3vw, 37,lvw. 65 3
