187944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malonsavészterek epimerizálására
1 187 944 2 J. példa A 4. példában megadott reakciókörülmények között dolgozva 70-amino-7a-metoxi-3 -( 1 -me til-5-tetrazolil)-tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil-metil-észterből és (RS)-a-difenil-metoxi-karbonil-ptetrahidropiraniloxi-fenil-acetil-kloridból 7j3-(a-difenilmetoxi - karbonil - p - tetrahidropiraniloxi - fenil - acetamido) - 7a - metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil-metil-észtert [az (R> és (S)-epimer elegye] állítunk elő, amelyet sósavval hidrolizálunk és benzol és piridin elegyből kristályosítva 70-(a-difenil-metoxi-karbonil-pliidroxi - fenil - acetamido) - la. - metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4-karbonsav-difenil-metil-észter (S)-epimert kapunk. A termék azonos az 1. példában kapottal. 6. példa A 4. példában megadott reakciókörülmények között dolgozva 70-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil-metil-észterből és (RS)-a-p-metoxi-benziloxi-karbonil-p-hidroxi-fenil-acetil-kloridból 70-(2-p-hidroxi-fenil - 2 - p - metoxi - benzil - oxi - karbonil - acetamido) - la - metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia-l-oxa-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert [az (R)- és (S)-epimerek elegye] állítunk elő. Ezt a vegyüle- 30 tét etil-acetát és dietanol-amin elegyéből átkristályosítva az (S)-epimert 90%-os kitermeléssel kapjuk. A termék azonos a 4. példában előállítottal. 7. példa 230 mg 7f3-[2-p-hidroxi-fenil-2-(5-indanil)-oxi-karbonil - acetamido] - la - metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazol il) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbon- 40 sav-difenil-metil-észtert [az. (R)- és (S)-cpimcrck elegye] 0,05 % dictanol-amint tartalmazó kloroform és éter elegyéből kristályosítva 88 mg (S)-epimert kapunk. Olvadáspontja 114-116 °C. Infravörös spektruma (CHCl3)m 3590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700,1601 cm'1. NMR spektruma (CD3COCD3)5: 2,1 (m, 2H). 2,87 (t, J = 7Hz,4H),3,43 (s,3H),3,91 (s,3H),4,31 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,92 (brs, 3H), 6,8-7,7 (m, 16H), 8,25 (m, 1H). 8. példa (1) 6,13 g 7j3-benzamido-7a-meíoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav-difenil-metil-észternek 50 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 1,77 ml piridint és 4,2 g foszfor-pentakloridot adunk, majd az elegyet 1 óra hoszszat nitrogéngáz alatt visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet —15----10°C-ra lehűtjük, 200 ml metanollal hígítjuk és 3 óra hosszat 0°C-on keverjük. Ezután 15 percig 8,28 ml dietil-aminnal keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel hígítva 3,97 g 70-amino- 7a - metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia-l-oxa-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter kristályosodik ki. Olvadáspontja bomlás közben 160— 5 162 °C. (2) 1,02 g fenti termék, 0,7 ml piridin és 1,0 g 2-[p(p - metoxi - benzil) - oxi - fenil] - 2 - p - metoxi - benziloxi-karbonil-ecetsav diklór-metánnal készült oldatához -12°C-on keverés közben 0,2 ml foszfor-oxi-kloridot 10 adunk és az elegyet 30 percig —5 °C-on keverjük. Ezután 7 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot 2 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az (R)- és (S)-epimerek 1f, így kapott keverékét 0,1 % pikolint tartalmazó benzolból kristályosítva 70-[2-p-(p-metoxi-benziloxi)-fenil-2-pmetoxi - benziloxi - karbonil - acetamido] - la - metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa- 3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter (S)-epimert ka- 20 punk. Kitermelés 1,6 g. Infravörös spektruma (CHC13)i>: 1792, 1725, 1700 cm"1. NMR spektruma (CDC1-,)S : 3,45 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 2b 3,82 (s, 3H), 4,27 (brs, 2H), 4,57 (brs, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 5,13 (s, 2H). 9. példa Iß - [2 - difenil - metoxi - karbonil - 2 - (3 - tienil) - acetamido] - la - metoxi 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsavdifenil-metil-észternek 0,1 % piridint (3 sr) tartalmazó 3b benzollal készült oldatát 2 óra hosszat jeges hűtés közben, majd 5 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk és a kivált kristályokat kiszűrve a megfelelő (S)-epimert 43 %-os kitermeléssel kapjuk. 1(3 mól-egyenérték kristály benzolt tartalmaz. Olvadáspontja 85—92 °C. Infravörös spektruma {CIlCI3jv: 3405, 3330, 1790, 1723, 1704, 1633, 1602, 1587, 1498, UŐ6 cm"1. NMR spektruma (CCyCOCDjjő: 3,43 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 5,18 (s, 45 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,07-7,70 (m, 24H). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 7ß-malonamido-7a- 50 metoxi - 3 - tetrazolil - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 -cefem-4-karbonsav-észter-epimer előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű epimert bázissal epimerizáljuk, majd a terméket leválasztjuk — a képletekben Ar fenil-, hidroxi-fenil-, (kevés szénatomos alkoxi)benzil-oxi-fenil- vagy tienilcsoport; Tét kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazoiilcsoport; 60 B1 ésB2 difenil-metil-, nitro-benzil- és (kevés szénatomos alkoxi)-benzilcsoport közül kiválasztott észterkepző csoport vagy indanilcsoport. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, 65 hogy olyan (II) általános képletű vegyületet ephnerizá-4
