187928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatással rendelkező szubsztituált tetrazol-származékok előállítására
1 187 928 2 A (IV) általános képletű vegyilletek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyiileteket például 4-ciano-fenolból állíthatjuk elő úgy, hogy először 4-merkapío-benonitrilt állítunk elő: a ci a nofenolt dialkil tjokarbamoil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott 0-szubsztítuált-N,N-dietil tíokarbaműtot cinkkel forralva a megfelelő S-szubsztituált vegyületeí kapjuk. A kapott vegyületet bázissal magasabb hőmérsékleten kezelve 4-merkapto-benzonitrilt nyerünk. A reakció lefutását a B reakcióvázlat mulatja be. A kapott-4-merkapto-benzonitrilt ezt követően a megfelelő X'(CH2)nX'' általános képletű reagenssel reagáltatjuk, a képletben X'' jelentése egy leszakadó csoport, így például halogénatom. E lépést a C reakcióvázlat mutatja be. Abban az esetben, ha olyan ciano vagy tiocianát közbenső termékeket kívánunk előállítani, ahol az (I) általános képletben X és Y jelentése egyaránt oxigén- vagy kénatom és Y jelentése oxigénatom, ugyancsak a fentiekben leírtak szerint járhatunk el. A találmány szerinti vegyüietek gyógyászati hatást fejtenek ki, minthogy a leukotrién-hatást inhibitálják. Ennek ellenőrzésére az alábbi vizsgálati módszereket alkalmazzuk. a) Tengerimalac ileum szegmentjét in vitro kezeljük 10-50 jug koncentrációjú okiatokkal ismert módon. (Schild, 1947 Brit. J. Pharm. 2,197—206). A találmány szerinti vegyüietek 10~4 mól-nál kisebb értékű IQo-t mutattak LTD4-el szemben (LTD4 = leukotrién D4. allergiás bronchusgörcsöt előidéző anyag). b) A tengerlmalacok tüdőfunkció-vizsgálatát in vivo végezzük ismert módon (Austen és Drazen 1974. J. Clin. Invest. 53:1679—1685). Intravénás dózisként 0,05 jug-5,0 mg/kg mennyiségeket alkalmazunk. c) Módosított Herxbeimer-féle vizsgálatot végzünk 25-200 mg/kg dózissal. E vizsgálatnál az allergiás tüdőgörcs feloldására törekszünk. Az allergiás bronclmsgörcsöt lengerimaiacoknál idézzük elő; ez az állapot igen hasonlít a humán asztmás rohamhoz. A bronchusgörcs előidézéséhez használható anyagok igen hasonlatosak a humán tüdőszövetek antigénnel való izgatásánál felszabaduló anyagokhoz. A módosított vizsgálatnál az állatokat egy hisztamin-antagonistával, így mepiraminnal előkezeljük a vizsgálat előtt. Az előkezeléshez 30 perccel a vizsgálat előtt 0,5 rng/kg ip. mepiiamln-dózist adunk be. Ezzel a módosítással, a hisztamin-hatást maszkírozva jobban észlelhetjük a leukotrién-hatást. A találmány szerinti vegyüietek a leukotrién képződését inhibitálják (ennek vizsgálatát Harvey és Osborne szerint: Journal of Pharmacological Methods 9, 147—155 (1983), végezzük). A találmány szerinti vegyüietek tehát olyan gyógyászati kezelésre alkalmazhatók, ahol a megbetegedésben a leukotriének játszanak szerepet. Itt említhetjük meg a túlzott érzékenységgel kapcsolatos betegségeket, a tüdő allergiás reakcióit, ahol feltételezések szerint a leukotriének szerepet játszanak a bronchusgörcsök kialakulásánál, így például az allergiás füdő-rendellcnességcknél, mint például a külsőleges asztma esetében, az ipari asztmánál, és egyéb gyulladásos megbetegedéseknél, így például az allergiás bőrbetegségeknél, ekcémáknál, pszoriázisnál, angioneurotikus ödémánál, bvonchitisznél, reumás láznál vagy hólyagflbrozásnál. A találmány szerinti vegyületeket különféle módon adhatjuk be, így például orálisan vagy rektálisan, inhaláció segítségével, helyi úton vagy parenterálisan, így például injekció formájában. A készítmények előállítása ismert módon történik; legalább egy, találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal vagy hígítószerrel elegyítünk; a hatóanyagot hordozóanyaggal vagy hígífóanyaggal elegyítve tölthetjük egy vivöanyagba is, mint például kapszulába, tasakba, vagy egyébbe. Abban az esetben, ha a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál, használhatunk szilárd, félszilárd vagy folyékony anyagokat. A készítményeket előállíthatjuk tabletta, elixir, szuszpenzió, aeroszol alakjában, szilárd vagy folyékony közegben, kenőcsök formájában, amelyek legfeljebb 10 % hatóanyagot tartalmaznak; készíthetünk szilárd vagy lágy zselatin kapszulákat, kúpokat, injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat, továbbá steril porokat, inhalációs célokra aeroszolt, vagy elgőzölög: etőt készíthetünk. A találmány szerinti készítmények előállításánál segédanyagként használhatunk laktőzt, dextrózt, szacharóz;, szorbiíolt, mannitolt, keményítőt, akácmézgát, kalcium-foszfátot, alginátot, tragakantot, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, metíl- vagy propil-hidroxi-benzoá tot talkumot, mngnézium-sztearátot vagy ásványi olajat. A találmány szerinti készítmények jól ismertek; a készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy azok a hatóamagot gyorsan vagy lassítva adják le. A találmány szerinti készítményeket dózisegységekben állítjuk elő, célszerűen egy dózisegység 5-500 mg, célszerűen 25-200 mg hatóanyagot tartalmaz. A dózisegység kifejezés arra utal, hogy a készítményegységek egy ittak kezelésre alkalmas, hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. \ találmány szerinti vegyüietek széles dózistartományban adhatók. A napi dózis értéke általában 0,5— 30C mg/kg érték között lehet a humán gyógyászatban. Ez az érték célszerűen 5—100 mg/kg. A ténylegesen beadandó dózisértéket azonban az orvos állapítja meg a körülmények figyelembevételével. A dózis értékét befolyásolj! a beteg állapota, a választott vegyület, az alkalmazás módja. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa (i) 0-(4-ciano-fenil)-N ,N-dimetil-tiokarbamát 59.5 g 4-ciano-fenol, 75,9 g kálium-karbonát, 72,9 g dim :til tiokarbamoil-kiorid cs 1 liter vízmentes aceton elegy ét szobahőmérsékleten 2 óra hosszút kevertetjúk. Ezt követően az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (lásd Newman és Karnes J.O.C. 31 fi966]). A reakcióelegyet lehűtjük, 3 iiter vízhez öntjük, majd 30 percig erélyesen keverjük. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, a szűrőn vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Csaknem fehér színű terméket kapunk. Hozam: 94,21 %. O.p.: I 22-1 23 °C. (ii) S-(4-ciano-fenii)-N,N-dimetii-tiokarbamát 51,0 g (i) pont alatt kapott terméket 4,0 g cinkgyapottrl elkeverünk, az elegyet 220 °C hőmérsékleten, nitrogénáramban 3 óra hosszat tartjuk. A nyers terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5G 55 60 65 3
