187928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatással rendelkező szubsztituált tetrazol-származékok előállítására
1 187 9 >8 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű szubsztituált tetrazol-származékok előállítására. Az (1) általános képletben R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, n jelentése 2 és 5 közötti egész szám, Z jelentése 1 H-tetrazol-5-il, lH-tetrazol-5-il-tio-, 1H- tetrazol-5-il-szulfmil- vagy lH-tetrazol-5-il-szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha X és Y egyaránt oxigénatom, akkor Z jelentése IH-tetrazol-5-il-tio-, lH-tetrazol-5-il-szulíinil- vagy lH-tetrazol-5 -il-szulfonil-cso port. Az (I) általános képletű vegyületek kedvező gyógyászati hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek többek között profilaktikus hatást fejtenek ki túlérzékenységgel kapcsolatos megbetegedések esetében; ígv például az asztma és az asztmás állapotok gyógyítására használhatók. A találmány tárgyához közelálló vegyületeket ismertet a 2 058 785 számú Nagy-Britannia-beli szabadalmi leírás. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek közül különösen kedvezőek azok, amelyek képletében R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, X és Y jelentése oxigén vagy kcnatom, n értéke 2 és 5 közötti egész szám, Z jelentése lH-teUazol-5-il-csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y nem jelenthet egyidejűleg oxigénatomot. A találmány szerinti vegyületeknek további előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képlet R1 jelentése 14 szénatomos aikilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénalomos alkilcsoport, X és Y jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, n értéke 2 és 5 közötti egész szám, Z jelentése lH-tetrazcl-5-il-, lH-tetrazol-5-il-tio-, 1 H-tetrazol-5-ilszulfmíl- vagy 1 H-tetrazol-5-il-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X és Y egyidejűleg oxigénatom vagy kénatom, akkor Z jelentése 1 H-tetrazol-5-il-tio-, IH-tetrazol-5-il-szuifonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyietekben 14 szénatomos alkilcso portként célszerűen metil-, etil-, propil-,izopropil- vagy terc-butil-csoport szerepel. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen azokat állítjuk elő, ahol R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, X célszerű jelentése oxigén-vagy kénatom, Y előnyös jelentése kénatom. Igen előnyös, ha n értéke 2, 3 vagy 4. A kedvező gyógyászati hatású vegyietek közül megemlítjük azokat, ahol az (I) általános képletben R* jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom. Y jelentése kénatom, n értéke 2 vagy 3, Z jelentése 1H- tetrazol-5-il- vagy 1 H-tetrazol-5-il-tio-csoport. Különösen előnyösek azok a gyógyászati hatású (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3. A találmány szerinti vegyietek további kedvező csoportját képezik az (Ib) általános képletű vegyietek, ahol R1, R2 és n jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyietekből sókat készíthetünk. E sók közül említhetjük meg az ammónium-hidroxiddal, alkáli- vagy alkáíi-földfém-hidroxiddal-, karbonáttal, továbbá -hidrogén-karbonáttal, továbbá alifás vagy aromás aminokkal, alifás diaminokkal, hidroxi-alkilaminokkal képzett sókat. Kiönösen előnyös, ha a sóképzéshez ammónium-hidroxidot, kálium4carbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalcium-hidroxidot, metilamint, dietil-amint, etilén-diamint, ciklohexil-amint vagy etanol-amint alkalmazunk, Kiönösen előnyösek a kálium- vagy nátrium-sók. A gyógyászatilag megfelelő sókon túlmenően egyéb sókat is képezhetünk, így intermedierként állíthatjuk elő e sókat a gyógyászatilag megfelelő sók tisztítására, vagy a szabad vegyietek tisztítására, jellemzésére, azonosítására. A gyógyászati hatású vegyieteket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, az (I) általános képletnek megfelelő, de a képletben Z helyen ciano- vagy tio-cianátcsoportot tartalmazó vegyietet egy aziddal reagáltatunk, majd ezt követően kívánt esetben, egy kapott vegyietet oxidálunk. A találmány szerinti eljárást célszerűen egy szerves oldószerben, mint például poláros, protonmentes oldószerben, így például dimetil-formamidban végezzük megfelelő hőmérsékleten, így 25 és 150 °C között. A művelethez használt azid-vegyületet alkálifém-azidként használhatjuk. Kiönösen előnyös, ha alkálifém-azidot, például nátrium-azidot ammónium-kloriddal elegyítünk. Kívánt esetben a kapott vegyietben lévő kénatomot szulfinilcsoporttá alakíthatjuk át. Erre a célra célszerűen egy enyhe oxidálószert, mint például hidrogén-peroxidnak metanolos oldatát vagy alkálifém-perjodátnak vizes alkoholos oldatát használhatjuk. Az oxidációt általában szobahőmérséklet és a reakciúelegy forráspontjának hőmérséklete között végezzük. Abban az esetben, ha szulfoniieseportot tartalmazó vegyietet kívánunk előállítani, erősebb oxidálószert kell alkalmazni, így például használhatjuk hidrogén-peroxidnak ecetsavas oldatát vagy metaklór-benzoesavnak metanolos oldatát; a reakciót ez esetben előnyösen 25 és 100 °C között végezzük. Azokat a kiindulási, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, ahol a képletben Z jelentése cianovngy tiocianát-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyietet valamely (III) általános képletű vegyiette! reagáltatunk, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, Z jelentése ciano- vagy tiocianátcsoport, A és B jelentése közül az egyik hidroxilvagy -SH csoport és a másik szubsztituens jelentése -X(CH2)nX' általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti és X'jelentése egy leszakadó csoport. így például az X helyében oxigénatomot, Y helyében kénatomot tartalmazó ciano- vagy tiocianát közbenső termékeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk eiő; a képletekben R1 , R2 jelentése és n értéke a fenti, Z jelentése ciano- vagy tiocianát csoport, X' jelentése egy leszakadó csoport, mint például halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom. A reakciót közömbös szerves oldószerben vatamely bázis jelenlétében, mint például nátrium-hidridben, dimetil-formamidban vagy vízmentes nátrium-karbonáttal és metil-etil-ketonban végezzük, előnyösen magasabb hőmérsékleten, így például 50 °C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
