187922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- (N,N-dimetil-karbamoil)-pirazolo [1,5-a] piridin előállítására
1 187 922 2 A találmány tárgya eljárás a gyógvászatilag használható (I) képletű űj 3-(N,N-dimetil-karbamoil)-pirazolo[1,5-ajpiridin és ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyület értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, elsősorban olyan tulajdonságokkal, amelyek arra utalnak, hogy a vegyület kiválóan alkalmazható ízületi gyulladásos megbetegedések, így ízületi csúz kezelésére. Laboratóriumi kísérletekben a vegyület meggátolta nyulak lábízületeinek a rosszabbodását. Ezek az eredmények főképpen azért fontosak, mert az ízületi gyulladásos betegségek kezelésére jelenleg használt vegyületek elsősorban gyulladásgátló anyagok és nem rendelkeznek az ízületek rosszabbodását gátló fenti képességgel. Az (I) képletű vegyület ízületi gyulladás elleni tulajdonságai továbbá jelentős mértékben felülmúlják a hozzá igen közel álló rokon vegyületek ilyen tulajdonságait. Az (I) képletű vegyület előnyös tulajdonságait még fokozza az a tény, hogy emlősökre igen kis íoxieitású. Az a tény pedig, hogy a vegyület vízben oldható, kiváltképpen alkalmassá teszi arra, hogy az alább ismertetendő gyógyszerkészítményekben a betegeknek beadják. Az 1 528 807 számú nagy-britanniaí szabadalmi le-, írásból 3-(dialkil-karbamoil)-pirazolo[l,5-ajpiridinek is-' mertek, de a 3-(N,N-dimeti!-karbamoil)-pirazolo[l,5-a]piridint és tényleges előállítását nem írják le. Az 1 528 807 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a pirazolo-piridin-gyűrűrendszerre a dialkil-karbamoil-csoportot Frie del—Crafts módszerrel, viszik be, találmányunk szerint a dimetil-karbamoil-csoportot (II) általános képletű savklorid és dimetil-amin reagáltatásával alakítjuk ki. Az említett brit szabadalmi leírásban szereplő vegyületek szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmasak. A 81 51 478 számú japán szabadalmi leírás a 3-karbamoil-pirazoSo[l,5-ajpiridint ismerteti, amelyet a megfelelő nitril hidrolízisével állítanak elő. A vegyület fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású. Az (I) képletű vegyületet egereknek orálisan kétszer beadva 50 %-kal csökkentette inkubáit egér-makrofágok migrációs gátlását. Ez az antagonizmusnak vagy a limfokin-szint redukciójának a mértéke, és arra utal, hogy a vegyület ízületi gyulladás kezelésére alkalmas. /. táblázat Kísérlet száma Orális dózis mg/kg állati testsúly 1. 5,0 2. 2,5 3. 3,5 4. 4,0 5. 3,5 Akut orális toxieitási kísérletekben egereknek orálisan beadtuk az (I) képletű vegyületet és három napig figyeltük az állatokat. Az eredmény: LD50 = 584- mg/kg állati testsúly. Az (I) képletű vegyületet ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptációjával állítjuk elő. A találmány szerint az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savhalogeni- 5 det — a képletben X halogénatom, például klőratom - dimetil-aminnal reagáltatunk. A reakciót általában szerves oldószeres közegben, például etanol és diklór-metán . keverékében, 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, a dimetil-amin feleslegének jelenlétében végez- 10 zük. A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (lil) képletű savból állíthatjuk elő ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptációjával, például úgy, hogy a savat megfelelő oldószerben, például metanolban egy alkáli- 15 fém-hidroxid-oidattal, például káliumhidroxid-oldattal reagáltatva alkálifémsóvá, például káliumsóvá alakítjuk, majd az így kapott sót a megfelelő oxalil-halogeniddel, például oxalii-kloriddal - ha a (II) általános képletben X klóratomot jelent — reagáltatjuk. 20 A (III) képletű sav ismert vegyület, és ismert eljárások, alkalmazásával előállítható. Az ,ismert eljárások” kifejezés a leírásban olyan eljárásokat jelent, amelyeket már használtak vagy a szakirodalomban ismertettek. 25 A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. Az 1. példa az (I) képletű vegyület, a 2. példa a (II) általános képletű köztitermékek előállítását mutatja be. 30 1. példa 1100 mi diklór-metánhoz 300 ml 35 súly/térfogat%-os, etanolos dlmetil-amin-oldatot adunk. Az így ka- 35 potí oldatot 0 °C-on keverjük és lassan hozzáadjuk 51,0 g pirazo)o[l,5-a]pjridin-3-karbonil-klorid 1100 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ez- 40 után a keveréket vízzel kétszer mossuk, a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott barna olajat ciklohexánból átkristályosítva a kitermelés 42,0 g 3-(N,N-dimetil-karbamoil)-pirazoiof l,5-a]piridin, amelynek olva- 45 dáspontja 86—87 °C. 2. példa 50 9,72 g pirazolofl ,5-a]piridin-3-karbonsavat 225 ml forró vízmentes metanolban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 45 ml száraz metanolban oldott 3,73 g kálium-hidroxidot adunk. A narancsszínű oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így színtelen szilárd 55 anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 300 ml száraz toluollal kezeljük, a reakcióelegyet keverjük és keverés közben szobahőmérsékleten 10,2 ml oxalil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután még 15 percig keverjük, majd 45 csepp pjridinnel kezeljük, és a reakció- 60 keveréket éjszakán át erélyesen keverjük. Ezután a keveréket megszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 10,6 g pirazolo[l,5-a]piridin-3-karbonil- Idoridot kapunk, amelynek olvadáspontja zárt csőben 119—120 °C. 65 2
