187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
6. példa 7.8- dihidro-l ,3,5,7,8-pentametil-l H-imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-e] pirimidin 5 7 g (0,05 mól) 4-amino-5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol, 5 g (0,057 mól) 2,3-diamino-bután és 10,5 g (0,055 mol) p-toluol-szulfonsav-hidrát keverékét hét órán át 180— 200 °C-on tartjuk olajfürdő segítségével. A sárga olvadékot ezután 200 ml kloroformban oldjuk és 100 ml 20 %- ig os vizes nátrium-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9,5 g 2-(4-amino-l,3-dimetil-5- pirazol)4,5-dimetil-imidazolint kapunk, amit 20 %-os izopropanolos sósav és etilacetát elegyéből kinyerve, di- 15 lűdroklorid-sóként azonosítottunk. O.p.: 250 °C. A fenti imidazolin 9 g-jának (0,045 mól), 16 g (0,1 mól) ortoecetsav-trietilészternek és 5 ml ecetsavnak 150 ml toluolban készült oldatát éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. A részben lehűtött elegyet 150 ml 1 n 20 sósavval extraháljuk. Miután egy órán át állni hagyjuk, a vizes oldatot telített vizes ammónium-hidroxiddal meglűgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat (9 g) acetonitrilben 25 szilikagélen lévő metanol eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 6,4 g olajat kapunk. Az olajat 35 ml etilacetátban oldjuk, 20 ml 20 %-os izopropanolos sósavval kezeljük, majd éterrel hígítjuk. 3,5 g (25 %) kívánt terméket kapunk dihidroklorid-só formában. O.p.: 280 C. 3q 7. példa 8-etil-7,8-dihidro-1,3,5-trimetiMH-imidazo[l ,2-c]- 35 plrazolo[3,4-e]pirimidin 8 g (0,04 mól) 7-klór-l ,3,5-trimetil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin (amelyet a 3. példa eljárás szerint állítunk elő) és 9 g (0,1 mól) 2-amino-l-butanol 75 ml to- 4Q luolban készült oldatát vízfürdőn 4 órán át melegítjük, majd a meleg oldatot 100 ml 4 n ammónium-hidroxiddal összerázzuk. A vizes extraktumot vákuumban bepároljuk és 3 g2-[(l,3,5-trimetil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)amino]-l-butanolt kapunk, o.p.: 165-168 °C. A toluo- 45 los oldat bepárlásával még további 2,2 g terméket kapunk. Ezt az aminoalkoholt (5 g, 0,02 mól) 75 ml foszforoxi-kloriddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és feleslegben vett 6 n ammónium-hidroxiddal keverjük: a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4 g (85 %) kívánt terméket kapunk, acetonitrilből átkristályosítva, o.p.: 121-123 C. 55 8. példa 7.8- dihidro-8-izopropil-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]- 60 pirazolo[3,4-e]pirimidin-dihidroklorid S-izomer) 8 8 g (0,04 mól) 7-klór-l ,3,5-trimetil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin (amelyet a 3. példa eljárás szerint állítunk elő), 4,5 g (0,045 mól) (L-valinol) (2-amino-3-me- 65 1 187 91. il-1 -butanol) és 8 ml trietil-amin 50 ml tíimetil-formanidban készült elegyét 50-55 °C-on keverjük 50 órán it, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórnetánban oldjuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbolát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszánjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maadékot petroléterrel elkeverjük. 4,8 g (45 %) 2-[(1,3,5- rimetil - 1H - pirazolo[4,3-d]pirimídinil - 7 - il) - amino]l-m :til-l-butanolt kapunk, acetonitrilből átkristályosíta, o.p.: 166—168 °C. A fenti aminoalkoholt (6,5 g, 0,0247 mól) 75 ml 'oszfor-oxi-kloriddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett 'orraljuk, majd a vörös oldatot vákuumban bepároljuk. A naradékot diklór-metánban oldjuk és feleslegben vett ? n ammónium-hidroxiddal elkeverjük. A szerves fázist riváiasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml 20 %-os izopropanolos sósavban oldjuk, etil-acetáttal elválasztjuk, 1,9 g (37 %) kívánt terméket kapunk, dihidroklorid-sója Formában, o.p.: 185—187 °C. 9. példa 7,8 -dihidro-1,3,5,7,7-pentametil-l H- imidazo[ 1,2-e]pirazolo[3,4-e]pirimidin 9 g (0,044 mól) 2-(4-amino-l ,3-dimetil-5-pirazolil)- 3,3-dimetil-imidazolin, 16 g (0,1 mól) ortoecetsav-trietilészter és 5 ml ecetsav 150 ml toluolban készült elegyét keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk 16 órán át, rnajd a meleg oldatot 150 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes extraktumot tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot megszárítjuk, ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitril-etanol-elegyben szuszpendált szilikagél felett perkoláljuk és 7 g nyersterméket kapunk. A szabad bázis kis mintáját acetonitrilből átkristályosítjuk, o.p.: 128—135 °C. A maradék anyagot 30 ml 20 %-os izopropanolos sósavban oldjuk és etilacetittal, illetve éterrel hígítjuk. 3,85 g kívánt terméket kapunk dihidroklorid-só formában, o.p.1 280—283 C. A szükséges 2-(4-amino-l,3-dimetil-5-pirazclil)-3,3- dimetil-imidazolint az alábbiak szerint állítjuk elő. 10 g (0,055 mól) p-toluol-szulfonsavat adunk 5 g (0,0 57 mól) 1,2-diamino-2-metil-propánhoz és a kapott forró (100 °C) ömledékhez 7 g (0,05 mól) 4-amino-5- ciano-1,3-dimetii-pírazolt adunk. A keveréket olajfürdőn 6 órán át 185-195 °C-on tartjuk. A maradék amorf szilárd anyagot 250 ml kloroformban oldjuk és 40 ml tömény ammónium-hidroxiddal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szuulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9 g (90 %), kissé szennyezett kívánt terméket kapunk bíborvörös olajként. 10. példa 7,8-dihidro-l ,3,5,8,8-pentametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin 9,5 g (0,05 mól) 7-klór-l,3,5-trimetil-lH-pirazolo[4,3 d]pirimidin (amelyet a 3. példa eljárása szerint állítunk elő). 6,5 g (0,073 mól) 2-amino-2-metil-l-propanol és 8 ml trietil-amin 30 ml dimetil-formamidban készült 2 9
