187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
1 187 913 2 elegyét 20 órán át 50—55 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk és 75 ml tömény ammónium-hidroxiddal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter—petroléterelegyből átkristályosítjuk és 7 g (53 %) N-(l ,3,5-trimetiI- lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-amino-2-metil-l-propánok kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva, o.p.: 185-187°C. A fenti aminoalkohol (5,3 g, 0,02 mól) 400 ml diklórnretánban készült oldatát 6 g (0,04 mól) foszfor-oxikloriddal keverés közben három órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml 3 n ammónium-hidroxiddal elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4 g (86 %) kívánt terméket kapunk. Toluol—petroléter-elegyből átkristályosítva, o.p.: 148- 150 °C. 11. példa 5-etil-7,8-dihidro-l,3-dimetil-lH-imidazo[l,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin 27 g (0,14 mól) 5-etil-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol és 30 g (0,15 mól) foszfor-pentaklorid 300 ml foszforoxikloridban készült keverékét két órán át, keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk és 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 21 g (71 %) 7-klór-5-etil-1,3-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként. Ezt a klor-pirimidint (6 g, 0,03 mól) 75 ml diklórmetánban oldjuk és 5 °C-on 10 ml etilén-iminnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatíat mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6 g olajat kapunk, ami 7-(lazíridinil)-l ,3-dimetil-5-etií-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin. A fenti aziridint (6 g, 0,03 mól) 100 ml acetonban oldjuk és két órán át 6 g nátrium-jodiddal visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, telített nátriumhidrogén-karbon át -oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyag (2,3 g, 38 % termelés) 148—150 °C-on olvad etilacetátból való át kristályosít ás után. 5-etil-l ,3 -dimetil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol 14 g (0,1 mól) 4-amino-5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol és 14 g (0,11 mól) propionsavanhidrid 120 ml etil-acetátban készült oldatát 3,5 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forrljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és leszűrjük. 18 g (94 %) N-(5-ciano-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-propion-amidot kapunk, etanolból átkristályosítva, az o.p.: 153—155 °C. A fenti propion-amidot (18 g, 0,094 mól) részletekben hozzáadjuk 24 ml 30 % hidrogén-perioxidból és 6 g, (0,15 mól) nátrium-hidroxidot tartalmazó 250 ml vízből készült oldathoz. A keveréket 5 órán át 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük és ecetsavva! megsavanyítjuk. 12,7 g ("0 %) 5-etil-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- oí-t kapunk, etanolból átkristályosítva az o.p.: 220—222 12. példa 7,8-dihidro-5-etil-l ,3,8-trimetil-l H-imidazo[l ,2-cjpirazo lo [ 3,4-e ] piri midin 10 g (0,047 mól) 7-klór-5-etil-l,3-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidin (11. példa), 10 ml trietil-amin és 12 ml (0,17 mól) 2-metil-aziridin 200 ml diklórmetánban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 10 g olajos terméket kapunk, amelyet 150 ml acetonban oldunk és 10 g nátriumjodiddal elegyítünk, majd a reakdóelegyeí három órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk és 3,3 g (33 %) kívánt terméket kapunk. O.p.: 153—155 °C. 13. példa 7,8-dihidro-5-etil-i ,3,7-trimetil-l H-imidazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin 10,5 g (0,05 mól) 7-k!ór-5-eti1-l ,3-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidin (11. példa), 7,5 g (0,1 mól) l-amino-2- propanol és 8 ml trietil-amin 75 ml diklór-metánban készült elegyét 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A hidrgoszkópos szilárd anyagot 50 ml t dített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és 9,5 g (76 %) 1 -[(1,3-dimetil-5-etil-iH-pirazolo[4,3-d] piriniidin-7-il)-amino]-2-propanol-hemihidrátot kapunk. Ltilacetáí-éíer oldószerelegyből átkristályosítva olvadáspontja 116—119 °C. A kapott termékből 7,2 g-ot (0,03 mól) 80 ml foszfor-oxikloriddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 100 ml diklór-metánban oldjuk és feleslegben alkalmazott 2 n ammónium-hidroxiddal elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban be pároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk és 4,5 g (65 %) kívánt terméket kapunk. O.p.: 105-107 °C. 14. példa 5-ciklopropil-7,8-dihidro-l ,3,8-trimetil-l H- imidazof i ,2-c]pirazolo[3,4-e]piiimidin 14,3 g (0,07 mól) 5-ciklopropil-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol, 18 g (0,088 mól) foszforpentaklorid 150 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét bét órán át visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
