187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
reakcióelegyet 12 ml jégecettel megsavanyítjuk és így 16.5 (92 %) 1,5-dietil-3-metil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol-t kapunk, o.p.: 192-194 °C. 19. példa 7,8-dihidro-3,5,8-trimetil-l -propil-1 H- imidazofl ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin 9,6 g (0,047 mól) 3,5-dimetil-l-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol és 10 g (0,05 mól) foszfor-pentaklorid 80 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét keverés közben 4,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal jól összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban .bepároljuk. A kapott olajat 50 ml petroléterrel eldolgozzuk, leszűrjük, hogy az oldhatatlan anyagot el- : távolítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 9 g (82 %) /-klór-3,5-dimetií-l-propil - 1H - pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként. A fenti klórvegyületet (9 g, 0,04 mól) 150 ml diklórmetánban oldjuk és 10 °C-on 8 ml trietil-amin és 10 ml ' 2-metil-aziridint elegy ével reagáltatjuk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot elkeverjük és vákuumban bepároljuk. 8 g (81 %) 3,5-dimetil- 7-(2-metil-l-aziridinil)-l-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimi- ■ dint kapunk olajként, amit ÍR és NMR spektruma alapján azonosítunk. A fenti aziridint (8 g, 0,032 mól) 50 ml acetonban 6 g (0,04 mól) nátrium-jodiddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az elegyet vákuumban bepárol-: juk. A maradékot 100 ml diklór-metán és 30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot hexánnal eldolgozzuk és így 5,1 g (63 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 85-90 °C. 3,5-dirnetil-l-propil-1 H-pirazoio[4,3-d]pirimidin-7-ol 46 g (0,2 mól) 3-metil4-nitro-l-propil-pirazol-5-il-' karbonil-klorid (J. Med. Chem., 16, 1346 [1973]) 50 ml acetonban készült oldatát lassan hozzáadjuk 250 ml hideg (5 C-os) tömény ammónium-hidroxidhoz, majd az elegyet leszűrjük és így 33 g (79 %) 3-metil4-nitro-lpropil-pirazol-5-karboxamidot kapunk, o.p.- 136-138 ! °C. Az amidot (33 g, 0,15 mól) 100 ml foszfor-oxi-kloriddal keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 2,5 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml jeges vízzel elkeverjük, a szilárd anyagot leszűrjük és 25.5 g (86 %) 5-ciano-3-metil4-nitro-l-propil-pirazolt kapunk. A fenti nitro-pirazolt (25 g, 0,013 mól) 350 ml jégecetben oldjuk és 95 °C-on részletekben 12 g vasreszelékkel és 20 ml vízzel reagáltatjuk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 3 órán át, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A koncentrátumot diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázist 20 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és két órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fá-1 1. zist magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 16,5 g N-(5-ciano-3-metil-l-propil-pirazol4-il)acetamidot kapunk, o.p. 129-131 °C. A fenti acetamidot (16 g, 0,085 mól) keverés közben, 5 80 °C-on részletekben hozzáadjuk 24 ml 30 %-os hidrogén-peroxidból, 200 ml vízből és 5 g (0,015 mól) nátrium-ludroxidból készült oldathoz. Az elegyet 80 °C-on öt órán át keverjük, majd lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk és leszűrjük. 11,6 g (66 %) kívánt terméket ka- 0 punk, o.p.: 196-198 °C. 20. példa 7,8-dihidro -3,5,8-trimetil -1 -(2,2,2 -trifl uor-etil )-l H- 5 imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin 10 g (0,04 mól) 7,8-dihidro-3,5-dimetil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-pirazolo[4,3-s]pirimidin-7-on és 9 g (0,045 mól) foszfor-pentaklorid 100 ml foszfor-oxi-kloridban 0 készült elegyét 6 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot eldolgozzuk 150 ml éterrel és az oldhatatlan anyagról dekantáljuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml petroléterrel eldolgoz- 5 zuk, majd az oldatot ismét dekantáljuk az oldhatatlan anyagról. Ezután bepároljuk és 8,5 g 7-klór-3,5-dimetil(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-pirazolo [4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: 70 °C. A fenti klór-pirimidin (4,6 g, 0,0175 mól), 3 ml tri- 0 etil-amin és 3 ml 2-metil-aziridin 100 ml diklór-metánban készült elegyét 40 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 3,5 g 3,5-dimetil-7-(2-metil-l-aziridinil)-l-(2,2,2-trifIuor- 5 etil)- H-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként. Ezt az olajat (3,5 g) két órán át 50 ml acetonban 3 g nátrium-jodiddal visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel elkeverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. 3,5 g olajat kapunk, 0 amit szilikagélen acetonitril segítségével kromatografálva tisztítunk és 1,3 g kívánt terméket kapunk, éterből kinyerve, o.p.: 91-95 °C. 5 7,8-dihidro-3,5-dimetil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 100 g (0,35 mól) triklór-metán-szulfonsav 2,2,2-trifluoretanollal képzett észterét (J. Med. Chem., 16, 0 1354. [1973]) és 55 g (0,35 mól) 3-metil-pirazol-5-karbonsav-etilésztert két órán át 150—155 °C-on melegítünk, majd a 70 °C-ra hűtött olvadékot keverés közben 400 ml éter, 80 ml tömény ammónium-hidroxid és 150 g jég elegyébe öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk és le'5 desztilláljuk. 48 g észtert kapunk, f.p. 100—110 °C/11 Hgmm. Az észtert 175 ml etanol, 40 ml víz és 14 gkálium-hidroxid elegyével keverés közben két órán át visszafolyafás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml vízben oldjuk és tömény sósavval i0 megsavanyítjuk. 32 g (72 %) 1-(2,2,2-trifluor-etil)-3-metil-piiazol-5-karbonsavat kapunk, o.p.: 135-139 °C. A fenti savat (22 g, 0,11 mól) részletekben, 70—90 °C-on, hozzáadjuk egy olyan elegyhez, amit úgy készítettünk, hogy 15 ml 90 %-os salétromsavhoz 30 ml tömény '5 kénsavat adtunk. A reakcióelegyet 95 °C-on két órán át 7 913 2
