187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
1 187 913 2 keverjük, majd 75 g jégre öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és megszántjuk, 23 g 1 -(2,2,2-triílucr-etil)-3-meti]4-nitro-pirazol-5-karbonsavat kapunk, o.p.: 135-138 °C. Ezt a nitrosavat (23 g, 0,09 mól) 21 g (0,1 mól) foszfor-pentakloriddal elegyítjük és 2,5 órán át vízfürdőn melegítjük. Ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 20 g l-(2,2,2-trifluor-etil)-3-metil4-pirazol-5-il-karbonilkloridot kapunk olajként. A savkloridot (20 g) 30 ml acetonban oldjuk és 130 ml hideg tömény ammóniumhidroxidba csepegtetjük. Az elegyet egy órán át keverjük, majd leszűrjük, lóg 3-nietil4-nitro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-pirazol-karboxamidot kapunk, o.p.: etil-acetátból átkristályosítva, 205—207 °C. 16 g (0,063 mól) 3-metil-4-nitro-l -(2,2,2-trifluor-etil)-5-pirazolkarboxamid és 18 g vaspor, 120 ml etanol, 2 ml tömény sósav és 18 ml víz elegyét három órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet forró vákuumban bepároljuk. A kapott amin kis mintáját etil-acetátból átkristályosítva, az o.p.: 170-172 °C. A termékként kapott amint 100 ml diklór-metánnal elkeverjük és 12 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd petroléterrel hígítjuk és leszűrjük. 14,5 g (87 %) terméket kapunk, o.p.: 250- 252 °C. Ezt az amidot (14,4 g, 0,054 mól) 100 ml 1 n nátrum-hidroxiddaí keveijük 80-90 °C-on, három órán át. Az oldatot ezután lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk és a csapadékot leszűrjük. 12,4 g (92 %) 7,8-dihidro-3,5- dimetil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont kapunk, o.p.: 276-279 °C. 21. példa 1,3,5,8-tetrametil-l H-imidazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-]pirimidín 2,4 g (0,011 mól)7,8-dihidro-I,3,5,8-tetrametil-lH- imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin és 5,6 g (0,022 mól) klór-anil 400 ml xilolban készült elegyét keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 4 órán át, majd a meleg elegyet kétszer 150 ml 1 n nátriuni-hidroxiddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, leszűrjük, magnézium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot éterben eldolgozzuk és így l ,2 g (50 %) kivánt terméket kapunk, o.p.: 198-200 °C. 22. példa 1,3,5,7,8-pentametil-l H-imidazo[1,2-cjpírazolo[3,4-e]piri midin 9,5 g (0,05 mól) 7-klór-1,3,5-trimetiI-l H-pirazolo[4,3-djpirimidin (amelyet a 3. példa eljárása szerint állítunk elő), 10 g (0,075 mól) 3-amino-2-butanon-etilcnkctál és 14 ml trietil-amin 30 ml dimetil-formamidban készült elegyét 24 óráig 50—55 °C-on keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és ammónium-hidroxíd-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályo-:;ítjuk és 12,6 g (87 %) l,3,5-trimetil-N-{l-(2-metil-l,3- dioxolán - 2 - il) - etil] - 1H - pirazolo[4,3-d]pirimidin - 7-amint kapunk, o.p.: 101-103 °C. Ezt a vegyületet (10,5 g, 0,036 mól) 60 mi tömény kénsavban melegítjük vízfürdőn, félóráig. A lehűtött, oldatot lassan 150 g jég, 150 ml tömény ammóniumhidro.xid és 400 ml diklór-metdn kevert elegyéhez önt-, jük. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 2,5 g terméket kapunk, o.p.: acetonitrilből vagy etil-acetátból átkristályosítva, 170-173 °C. 23. példa . 5,6,7,8-tetrahidro-5-etií-l ,3,8-trímetíI-l H- imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin 6 g (0,08 mól) 1,2-diamino-pro pánhoz nitrogénatmoszférában keverés közben részletenként hozzáadunk 15,2 g (0,08 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot. A kapott olvadékhoz (kb. 100 °C) részletenként 12,6 g (0,076 mól) 5-ciano-l ,3-dimeti!4-nitro-pirazolt ^o.p.: 93 C) adunk és az elegyet keverés közben 120 C-ra melegítjük, majd 25 ml o-diklór-benzolt adunk hozzá. A keverést folytatjuk 120—130 °C-on félórán át, majd 160 C-on három órán át. A lehűtött reakcióelegyet ezután 75 ml 3 n sósavval extraháljuk. A vizes extraktumot nagyfeleslegű tömény ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az extraktum bepárlásával 14,3 g (84 %) 2-(l ,3-dimetil-4-nitro-pirazoI-5-il)4-metil-iniidazoíint kapunk, o.p.: 98-101 °C. A fenti nitro-vegyületet (9 g, 0,04 mól) redukáljuk, 14 g vasporral, 150 ml 90 %-os etanolban, amely 1 ml tömény sósavat tartalmaz, három órán át visszafolyatás mellett forralva. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk és 7,8 g 5-(4,5-dihidro4- vagy -5-(metil-lH-imidazol-2- i!)-l,3-dimetil-lH-pirazol4-amint kapunk, o.p.: sósavas sóként 243-245 °C. A fenti amint (7,5 g, 0,038 mól) 75 ml száraz etanolban oldjuk és 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk nitrogén-atmoszférában 4,5 g (0,07 mól) propion-aldehiddel. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,9 g (22 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: dihidrát-formában 180— 188 °C. 24. példa 5-etil-l ,3,8-trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirímidin 35 g mangán-dioxidot megszántunk 250 ml toluolban vízelválasztó feltét alkalmazásával egy-két órán át visszafolyatás mellett forralva. Hozzáadunk 4 g, (0,017 mól 7,8-dihidro-5-etil-! ,3,8-trimetil-i H-imidazo[i ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidint (amelyet a 12. példa eljárása szerint állítunk elő) és a reakcióelegyet négy órán át keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék szuszpenziót petroléterrel hígítjuk és leszűrjük. 2,7 g (68 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 182—183 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
