187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
I 187 913 2 A fenti aziridint (14 g, 0,065 mó!) 150 ml acetonban oldjuk és 12 g (0,08 mól) nátrium-jodidot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, miközben szilárd anyag válik ki, ezután leszűrjük, a szűrőlepényt telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. 8 g (57 %) kívánt vegyületet kapunk, o.p.: 168-170 °C. 1-etil-3,5-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol 108 g (0,05 mól) 1 -etil-3-metil4-nitro-pirazol-5-karbonil-klorid (J. Med. Chem., 16, 1346 [1973]) 100 ml acetonban készült oldatát gyorsan hozzácsepegtetjük keverés közben 450 ml hideg telített ammónium-hidroxidhoz. Egy óra múlva a keveréket leszűrjük, a terméket vízzel mossuk, 94 g (95 %) 1-etil-3-metiI4-nitro-pirazol-5- karboxamidot kapunk. O.p.: 175—177 °C. 20 g (0,1 mól) fenti amid 150 ml etanolban készült oldatát és 3 ml tömény sósavat tartalmazó 30 ml víz keverékét 25 g vasporral keverés közben három órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szűrőkamra segítségével leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és rózsaszínű szilárd anyagot kapunk, o.p.: etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva, 143—145 °C. A termék 4-amino-l-etil-3-meti!-pirazol-5-karboxamid. Ennek az amino-pirazolnak 18 ml ecetsavanhidriddel 250 ml diklór-metánban végrehajtott reakciója 18,5 g N-(l-etil-5-karboxamido-3-metil-pirazol4-il)-acetamidot eredményez. O.p.: 248-250 °C. A fenti vegyületet (18,5 g, 0,088 mól) 120 ml In nátrium-hidroxiddal két órán át 90 °C-on keverjük. A kapott oldatot lehűtjük és 10 ml jégecettel megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. 14 g (83 %) l-etil-3,5-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol-t kapunk, o.p.: 220-223 °C. 16b példa 7,8-dihidro-l -etil-3,5-dimetil-l H- imidazofl ,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin 12 g (0,057 mól) 7-klór-3,5-dimetii-l -etil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin 150 ml diklór-metánban készült oldatát 12 g (0,2 mól) 2-amino-etanol és 8 ml trietilamin keverékével reagáltatjuk és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük és 7,6 g (65 %) 2-[(l-etil-3,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-amino]-etanolt kapunk, o.p.: etil-acetátból átkristályosítva, 181 -183 °C. A fenti aminoalkoholt (6 g, 0,025 mól) 50 ml foszforoxi-kloridban 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 75 ml vízben oldjuk és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk az oldatot. 4,5 g (81 %) kívánt vegyület válik le csapadékként. O.p.: toluol-petroléter-elegybój átkristályosítva, 166—168 °C. 17. példa 7,8-dihidro-l-etil-3,5,8-trimetil-lH- imidazo [ 1,2 -c] pírazolo[3,4 -e ] pirimidi n 4,2 g (0,02 mól) 7-klór-3,5-dimetil-l -etil-1 H-pirazol[4,3-d]pirimidin (amelyet a 16. példa eljárása szerint állítunk elő), 3 ml trietil-amin és 5 ml 2-metil-aziridin 100 ml diklór-metánban készült oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4 g 1 -etil-3,5-dimetil - 7 - (2 - metil - 1 - aziridinil) - pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként,amit ÍR ésNMRspektruma alapján azonosítunk. Az aziridint (4 g, 0,017 mól) 40 ml acetonban oldjuk és 3 g (0,02 mól) nátrium-jodidot adunk hozzá, majd 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml diklór-metán és 30 ml 20 %-os nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,8 g (71 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva, 145-147 °C. 18. példa 1,5-dietil-7,8-dihidro-3,8-dimetil-lH- imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin 14 g (0,0068 mól) l,5-dietil-3-metil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol és 15 g (0,07 mól) foszfor-pentaklorid 100 ml foszfor-oxi-kloridban készült oldatát keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 5,5 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel eldolgozzuk és a kismennyiségű kátrányról ledekantáljuk. Az éteres oldatot bepároljuk vákuumban és a maradékot 100 ml petroléterrel eldolgozzuk, majd-az oldhatatlan anyagról ismét dekantáljuk. A petroléteres oldatot vákuumban bepároljuk és 14 g, állás közben megszilárduló olajat kapunk. A fenti vegyületet, ami 7-klór-l ,5-dietil-3-metil-l H- pirazolo[4,3-d]pirimidin (4,4 g, 0,02 mól), 75 ml diklórmetánban oldjuk és 4 ml trietil-aminnal, valamint 4 ml 3-metil-aziridinnei reagáltatjuk. A reakcióelegyet 40 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,4 g 1,5-dimetil - 3-metil-7-(2-metil-1 -aziridinil) - 1H - pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként, amit NMR spektruma alapján azonosítunk. A fenti aziridint (4,4 g, 0,01S mól), 75 ml acetonban 4 g nátrium-jodiddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett rorraljuk, majd a keveréket 100 ml diklór-metán és 25 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4 g szilárd terméket kapunk, amit acetonitrilből át kristályosítunk és így 2,4 g kívánt anyagot kapunk, o.p.: 120 °C. 1,5-dietil-3-metil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol 21,8 g (0,13 mól) 4-amino-l-eti!-3-metil-pirazol-5- karboxamidot (melyet a 16a példa szerinti eljárással állítunk elő) 300 ml diklór-metánban 13 g (0,14 mól) propionil-kloriddal reagáltatunk 20 ml trietil-amin jelenlétében és 20 g (69 %) N-(5-karboxamido-l-etil-3-metil4- pirazolil)-propionamidot kapunk, o.p-.: 229—231 C. 19,5 g (0,087 mól) fenti amidot reagáltatunk 120 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 90 °C-on 2,5 órát át, majd a 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
