187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
1 187 913 2 A találmány tárgya eljárás alkii-imidazo[! ,2-c]-pirazolo[3,4-e]pirimidinek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított irrüdazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidinek szerkezetileg új vegyületosztályt képviselnek. A J. Chem. Soc., Perkin Trans., I. (9) 2387 (1981) közleményben bizonyos nukleozidokat írtak le, amelyek imidazo[ 1,2c]pirazolo[4,3-e]!pirimidin-gy íírűrendszert tartalmaznak. A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a pontozott „a” és „b” vonalak jelentése adott esetben kettőskötés részét képező kötés, azzal a feltétellel, hogy amennyiben „b” nem kötés, akkor „a” sem kötés; Rí és R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy w-trifluor(1—3 szénatomos alkil)-csoport, R3 jelentése lűdrogénatom, 1—5 szénatomos alkilvagy 3-5 szénatomos cikloalkil-csoport, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport ; n értéke 1 vagy 2; ha ,,a’: kötés, akkor n jelentése 1, ha „a” nem kötés, akkor n jelentése 2. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek szőkébb csoportját képviselő (la) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat, ahol R,, R2, R3, R4 és R5 az (1) általános képletű vegyületnél megadott jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy _ a) egy (V) általános képletű vegyüíetet jodid- vagy azidionnal reagáltatunk, vagy b) egy (Vili) általános képletű vegyüíetet egy (XX) általános képletű ortoészterrel reagáltatunk, vagy c) egy (VI) általános képletű vegyüíetet egy szervetlen halogénezőszerrel reagáltatunk. Az (i) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat, ahol Rí, R2, R3 > Ra és R5 az (1) általános képletű vegyületeknél megadott jelentésű, a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy d) egy (XVI) általános képletű vegyüíetet savval reagáltatunk, vagy kívánt esetben egy az a), b) vagy c) eljárással előállított (la) általános képletű vegyüíetet oxidálunk. Az (í) általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő (Ic) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat, almi R., R2, R3, R4 és Rs az (I) általános képletű vegyületeknél megadott jelentésű, a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy e) egy (VIII) általános képletű vegyülele! egy aldehiddel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyiiletekre néhány példát sorolunk fel az alábbiakban: 7.8- dihidro-i ,3-dimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazo!o[3,4-e]pirimidin, 7.8- dihidro-i ,3,8-trimetü-l II-ímidazo[l ,2-cJpirazolo[3s4-e]piri midin, 7.8- dihidro-l ,3,5,8-tetrametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazo!o[3,4-e]piri midin, 7.8- dihidro-l ,3,5,8-íetrametil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-ejpirimidín (S-forma), 7.8- dihidro-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[l ,2-cJpirazolo[3,4-e]pirimidin (R-forma), 7.8- dihidro-l .3,5 7.8-pentametil-lH-imidazo[l ,2-cjpira zolo[3,4-e ]piri midin, 3-etil-7,8-dihidro-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin.' 5 7,8-dihidro-8-izopropil-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-dihidroklorid (S-forma), 7.8- dihidro-l ,3,5,7,7-pentametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]piri midin, 7.8- dihidro-l ,3,5,8,8-pentametil-lH-imidazo[l,2-c]- 10 pirazolo[3,4-e]pirimidin, 5-etii-7,8-dihidro-l ,3-dimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]piri midin, 7.8- dihidro-5-etil-l ,3,8-trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin, 15 7,8-diiűdro-5-etil-1,3,7-trimetil-l H-imidazo[l ,2-c]pi rázol o[ 3,4 -e 1 piri mi din, 5-ciklopropil-7,8-dihidro-l ,3,8-trjmetil-lH-imidazo[1,2-cjpirazolo[3,4-a]pirimidin, 7.8- dihidro-5-izopropil-l ,3,8-trimetil-l H-imidazo- 20 [1,2-c)pirazolo[3,4-e]pirimidin, l-etil-7,8-dihidro-3,5-dimetil-lH-imidazo[í ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin, 7.8- dihidro-l -etil-3.5-dimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3.4-e]pirimidin. 25 7,8-dihidro-l •etil-3,5,8-trimetil-lH-imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-e]piri midin, 1,5-dietil-7,8-dihidro-3,8-dimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin, 7.8- dihidro-3,5,8-trimetil-l-propil-lH-imidazo[l ,2-c]- 30 pirazolo[3,4-e]pirimidin, 7.8- dihidro-3,5,8-trimetil-l-(2,2,2-trifulor-etü)-lH- imidazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin, 1 3,5,8-tetrametil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin, 35 1,3,5,7,8-pentametii-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin, 5,6,7,8 -tét rahidro-5 -etil-1,3,8 -tri metil -1 H-i midazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin, 5-etil-l ,3,8-trimetil-l H-imi da zo[l ,2-c]pirazolo- 40 [3,4-ejpirimidin, 1.3.5.8- tetrametil-l H-i mi da zo [ 1,2 -c] pi razolo[ 3,4 -e ] - piri midin. A találmány tárgya továbbá eljárás emlősök pszichés zavarainak kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények 45 előállítására, melynek során az (I) általános képletű veg.yületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. Mint a fentiekben már említett iák, ha a találmány szerinti eljárássai előállítható 0) általános szerkezeti képletű 50 egy öletekben „a” nem kötés és ,,b” kötés, akkor az (la) általános képletű vegyületek!ői van szó, amelyek az a), h) vagy c) eljárással állíthatók elő a találmány értelmében. Az a) és c) eljárások alkalmas és kiindulási anyagai a (IV) általános képletű szubsztituált 7-halogén-lH-pirazo- 55 !o[4,3-d]pirimidinek, ahol R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott, X jelentése klóratom vagy brómatom, előnyösen klóratom. A (IV) általános képletű vegyüíetet reagáltatjuk a (XV1Î) általános képletű vegyülettel és így az(V) általá- 60 nos képletű vegyüíetet állítjuk elő, ahol R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, nem reaktív oldószerben, mint például halogénezett albánokban, éterben, aromás szénhidrogénben és hasonlókban, hidrogén-halogenid megkötés- 65 re alkalmas szer, mint például trialkil-amin, piridin, fém0
