187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
1 187 913 2 karbonát vagy hidrogén-karbonát és hasonlók jelenlétében hajtjuk végre. Az előnyös eljárás során a (IV) általános képletű vegyületet diklór-metánban oldjuk és csekély feleslegben lévő trimetil-aminnal kezeljük, ezután hozzáadjuk az etilén-imint a keverékhez és addig keverjük, amíg a reakció befejeződik. A reakciót általában kb. 8—40 óráig hagyjuk lejátszódni és előrehaladását például vékonyréteg-kromatografálás segítségével követhetjük. Az (V) általános képletű terméket a szokásosan alkalmazott módszerekkel választjuk el és tisztítjuk. Az (V) általános kcplctű vegyületet ezután valamilyen anionnal, mint például jodid-ionnal vagy azid-ionnal kezeljük, az olyan (I) általános képletű vegyület előállítása érdekében, ahol „a” nem kötés és „b” kötés. A reakciót megfelelő nem reaktív oldószerben, mint például ketonban, diniéül-szulfoxidban, valamilyen N,N-dialkil-acetamidban és hasonlókban hajtjuk végre. Előnyösen az (V) általános képletű vegyületet feloldjuk acetonban és nátrium-jodiddal reagáltatjuk, visszafolyatás közben, a forrás hőmérsékletén. A terméket ezután szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk, mint például az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metán és híg bázis oldata közötti megosztással választjuk el. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk. Egy alternatív eljárásban a (IV) általános képletű vegyületet a (XVIII) általános képletű szubsztituált 2-amino-etanollal (H2NCHR5CHR4OH) reagáltatjuk és a (VI) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol Rt, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott. A reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan azt korábban a (IV) általános képletű vegyület és a szubsztituált etilén-imin reakciójára leírtuk. A (IV) általános képletű vegyület és bizonyos amino-alkoholok reakcióját melegítéssel is elősegíthetjük, például gőzfürdő alkalmazásával. A megfelelő reakciókörülmények az irodalmi adatok alapján megválaszthatok. A (VI) általános képletű vegyületek olyan (1) általános képletű vegyületekké ciklizálhatók, amelyekben „a” nem kötés és „b” kötés, például foszfor-oxi-kloriddal, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén végzett reakcióval. A foszfor-oxi-klorid elpárologtatása után az (1) általános képletű vegyületet lényegében a fent leírtakkal azonos műveletek segítségével választhatjuk el és tisztíthatjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket redukáljuk, ahol Rj, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott, R jelentése pedig alkilcsoport. A (IV) általános képletű vegyületből a (VII) általános képletű vegyületet az előbbit egy (XIX) általános képletű aminosav-észterrel reagáltatva lehet előállítani. A reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan azt a (IV) általános képletű vegyület és az aminoalkohol reakciójára a,korábbiakban leírtuk. A (VII) általános képletű vegyületet többféle módszerrel a (VI) általános képletű vegyületté redukálhatjuk. Előnyösen a redukciót nátrium-bór-hidriddel hajtjuk végre 95 %-os etanolban, visszafolyatás közben való forralással. Ez az eljárás az olyan (VI) általános képletű vegyületet eredményezi, ahol R4 jelentése hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben „a” nem kötés, „b” kötés, úgy is előállíthatok, hogy a (Vili) általános képletű szubsztituált 2-(4-amino-5-pirazolil)imidazolint a (XX) általános képletű oríoészterrel reagáltatjuk, ahol Rt, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadok, R jelentése alkilcsoport, előnyösen etilcsoport (b eljárás). A reakciót nem reaktív oldószerben, mint például alkoholban, aromás szénhidrogénben, éterben vagy hasonlókban hajtjuk végre. A reakció legelőnyösebben visszafolyatás közben, a forrás hőmérsékletén, savkatalizátor, mint metán-szulfonsav vagy az a sav, amelyből az ortoészter leszármaztatható, jelenlétében hajtható végre. A terméket szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk. Például az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot megosztjuk híg bázis és oldószer, mint diklór-metán között. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk. A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, a (IX) általános képletű vegyületből kiindulva, mely vegyületet a J. Med. Chem., 16, ! 346 (1973) közleményében leírt módon, vagy annak kis módosításával lehet előállítani. A (IX) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, például nem reaktív oldószerben, mint acetonban történő, tömény ammóniumhidroxiddal való kezeléssel. Ezután a (X) általános képletű vegyületet a (XXI) általános képletű szubsztituált etilén-aminnal reagáltatva a (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, amit például H2/RaNi rendszerrel redukálva, a (VIII) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A (IX), (X), (XI) és (Vili) általános képletű vegyületek egymásba alakítási reakciósora az irodalomban leírt reakciókat tartalmazza, amelyeket módosítottunk, hogy javítsuk az adott reakciót. A (Vili) általános képletű vegyületeket ezenkívül közvetlenül a (XII) általános képletű vegyüleíekből is elő lehet állítani, azok (XXI) általános képletű etjlén-diaminnal végrehajtott reakciója segítségével. Ez az eljárás is analóg az irodalomban leírt módszerekkel. A (XII) általános képletű vegyületet a 3 121 092 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárása, vagy annak kézenfekvő módosítása szerint lehet előállítani. A (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelően szubsztituált (XIII) általános képletű 6,7-dihidro-lH- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból lehet előállítani, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott. Az irodalomból ismert, hogy a (XIII) általános képletű vegyület a tautomer (XIII’) általános képletű formájával egyensúlyban van. A (XIII) vagy (XIII’) általános képletű vegyületet visszafolyatás melletti forralás hőmérsékletén megfelelő haiogénezőszerre), mint foszfor-pentahalogeniddel, foszfor-trihalogeniddel, tionil-halogeniddel és hasonlókkal reagáltathatjuk és így a (IV) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. Előnyösen halogénezőszer-keveréket használunk a reakcióban, az előnyös halogénezőszerkeverék foszfor-pentaklorid és foszfor-oxi-klorid keveréke. \z így előállított (IV) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Például a reakcióelcgyct bepároljuk és a maradékot kloroform és híg bázis között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, be pároljuk és a maradékot átkristályosítjuk. A 3 939 161 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban számos (XIII) vagy (XIII’) általános képletű vegyületet írtak le, amelyekben Rj és R2 jelentése metilcsoport. Ezt az eljárást, illetve kézenfekvő módosítását alkalmazhatjuk ezeknek a vegyületeknek az előállítására, A (XIII) vagy (XIIE) általános képletű vegyületeket más módon úgy is előállíthatjuk, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket acilezőszerrel, például sav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
