187912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-és cefém-4-karbonsav-származékok új közbenső termékeinek előállítására

NMR(CDCI3) 5 :0,15 (s,6H),0,20 (s,6H),0,77 (s,4HL

1,0 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),4,27 (s, !H),4,41 (d,J = 4Hz. 1H), 4,85 (d, J - 4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,20 (s, 10H). Termelés: kvantitatív

2. példa

6- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) - -penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter-la-oxid

2,65 ml, 36 %-os perecetsavat csepegtetünk 5 perc alatt 6,9 g 6-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il)-penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter 50 ml . metilén-kloriddal és 0,5 m 125 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 0—5 °C-on gyorsan kevert elegychez.

A reakcióelegyet 45 percig 0—5 QC-on keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Lassan a maradékhoz 120 ml di-izopropilétert adunk a termék kristályosítására. A maradék metilén-kloridot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a reakcióelegyet éjjel 0 °C-on tartjuk, hogy a kristályosítást befejezzük. A terméket leszűrjük, di-izopropiléterrel mossuk, vákuumban 40 °C-on éjjel szárítjuk és a cím szerinti terméket halvány krémszínű kristályok formájában kapjuk.

3. példa

6- (2,2,5,5-tetrametii-l-aza-2,5-diszilacik!opent-l-il) - -penám-3-karbonsav-p-nitrobenzií-észter-la-oxid

0,51 g mono-perftálsav 12 ml dietil-éterrel készített oldatát 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 30 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát és 1,24 g 6-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilacikiopent-l-il)-penám-3-karbónsav-p-nitrobenzil-észter 10 ml metilén-kloriddal készített oldata gyorsan kevert elegyéhez 0-5 °C-on. Az elegyet 30 percig 0-5 °C-on keverjük, a szerves fázist elkülönítjük, telített só-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Di-izopropil-étert adunk hozzá és a kapott metiién-kloridot vákuumban bepárolva eltávolítjuk és a terméket kikristályosítjuk. A terméket leszűrjük, di-izopropil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és a cím szerinti termeket halvány krémszínű kristályok formájában kapjuk. Op.: 133 °C. Termelés 85 % 4

4. példa

6- (2,5-dibutil-2,5-dimetil-l -aza-2,4-diszilaciklopent-1-il)-penám-3 karbonsav-p-nitrobenzil-észter

2,61 g 6-amino-penám-3-karbonsav p-nitrobenzil-észter p-toluol-szuífonsav-sójának 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített só-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradt amin 50 ml acetonitrillel készített oldatához

1,65 g 1,2-bisz-(klór-dimetil-szilil)-etánt és 1,55 ml trietil-amint adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3,5 óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és vizes, 8 %-os nátrium-hidrogén-foszfát-oldattal mossuk. A szerves oldatot bepároljuk, a maradékot alumínium-oxidon kromatografáijuk és eluálószer-A

1 18

ként metilén-klorid és etil-acetát 3:1 arányú elegyéí használjuk. A cím szerinti terméket hab formájában kapjuk.

5 NMR (CDCI3) S : 0,10 (s, 6H), 0,22 (s, 6H), 0,6-1,5 (m, 22H), 1,73 (s, 3H), 4,33 (s, 1H), 4,83 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,27-8,16 (m,4H).

10

5. példa

6- (fenoxi-acetamido) -penám-3-karbonsav-p-nitrobenzi!-észter-la-oxid

15 0,5 mmól 6-(2,5-dibutii-2,5-dimetil-l-aza-2,5-diszila-ciklopent-1 -il)-penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter kevert oldatához 1,5 ml 0,5 m vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd részletekben hozzáadunk 5 perc leforgása alatt 0,11 g m-klór-perbenzoesavat. A reakció-20 elegyet keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni

2 óra hosszat. A szerves oldatot elkülönítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék la-szulfoxid-származékot 5 tnl acetonban feloldjuk, majd 0,55 ml 1 n sósavval 30 percig keverjük. A kapott elegyet rnetilén-klo-25 riddal hígítjuk, majd a szerves réteget elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 6-amino-penám-3-karbonsav-p-nitrobenzii-észter-la-oxidot kapunk.

30 Ennek az aminnak 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát egész éjjel keverjük 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 0,07 ml fenoxi-acetil-kloriddal. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomá-35 son bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

6. példa

40 7- (2,2,5,5-tetrametil-l -aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) -dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-p-nítrobenzil-észter

3,5 g 7-amino-dezacetoxí-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter 15 ml metilén-kloriddal készített kévén oldatához nitrogén-áramban 3,2 ml trietil-amint, majd

45 2,37 g 1,2-bisz-(k!ór-dímetil-sziiil)-etánt adunk hozzá 20 ml metilén-kloridban oldva. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 16 óra hosszat, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és ismét mossuk 30 ml vizes, 8 %-os nátrium-hidrogén-foszfát-oldattal. A szerves

50 oldatot vákuumban besűrítjük 10 ml-re és 30 ml izopropanolt adunk hozzá. A visszamaradó metilén-klondot vákuumban eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2 óra hosszat

3 C-ra hűtjük. A terméket leszűrjük, hideg izopropanolal mossuk és éjjel vákuumban szárítjuk. A cím szerinti

55 vegyületet kapjuk.

NMR (CDCI3) ő :0,19(s, 12H),0,75 (s,4H), 2,10 (s,3H), 3,15 + 3,60 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 4 Hz, H), 4,93 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,53 (d, J =

60 = 8 Hz, 2H), 8,15 (d, J — 8 Hz, 2H).

Hasonló módon áliitjuk elő a következő vegyületeket:

7- (2,2,5,5-tetrametiI-l-aza-2,5-diszilaciklopent-l-il) - -dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-benzhidri!-észter;halvány-65 járga hab;

7 92 2