187912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-és cefém-4-karbonsav-származékok új közbenső termékeinek előállítására
1 187 912 2 lehet — ahol R1, R2 , R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, 1—4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, előnyösen metilcsoport. X előnyösen —(CH2)n- általános képletei alkiléncsoport, ahol n jelentése 1—5, előnyösen 2, de más értéket is képviselhet. Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom és az ilyen szililezőszerre példaképpen megemlíthetők az alábbi vegyületek: C1(CH3)2 Sí-(CH2 )2 -Si(CH3)2 Cl C1(CH3 )2 Si-(CH2 )3 -Si(CH3 )2 Cl C1(CH3)2 Sí-(CH2)4-Sí(CH3)2C1 Cl(CH3)(Ph)Si—(CH2)2 -Sí(CH3 )(Ph)Cl C1(CH3 )(tBu)Si-(CH2 )2 -SiíCH3 )(t Bu)C1 Cl(CH3)OMe(Si-(CH2)2-Si(CH3XOMe)Cl C1(CH3 )(OEt)Si—(CH2)2 -Sí(CH3 )(OEt)Cl. A legelőnyösebb a (Illa) képletű vegyület. A találmány szerinti előnyös eljárásra példa az (1c) általános képletű vegyület előállítása - ahol Rs jelentése a fent megadott karbonsav-védőcsoport — oly módon, hogy egy (Ilc) általános képletű vegyületet persav oxidál ószerrel reagáltatunk bázis jelenlétében. További példa a találmány szerinti eljárásra az (Id) általános képletű vegyület előállítása — ahol Rs jelentése a fent megadott karbonsav-védőcsoport és R7 jelentése metilcsoport vagy klóratom — oly módon, hogy egy (Ild) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében persav oxidálószerrel reagáltatunk. Ha az (I) általános képletű vegyületet a szililcsoport eltávolításával (IV) általános képletű vegyületté kívánjuk alakítani, akkor ismert sav-reagenseket használhatunk, előnyösen sósavat vagy p-toluol-szulfonsavat szerves oldószerben, pl. etil-acetátban vagy metilén-kloridban és a hőmérséklet —10 °C-50 °C közötti tartományban változhat. A (IV) általános képletű vegyületek acilezését ismert módon végezhetjük ismert acilezőszerrel, előnyösen szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, éterben, acetonitrilben vagy klórozott szénhidrogénben, pl. díklór-metánban, —10 °C-50 °C közötti hőmérsékleten. 40 A közvetlen acilezési reakciónál [(I) általános képletű vegyület R8COZ általános képletű vegyülettel történő reakciója] az acilezés első lépésénél keletkező intermediert nem izoláljuk és az első reakciót in situ követi a reakció vízzel vagy alkohollal, pl.etanollal -10°C—50°C 45 hőmérsékleten és így felszabadítjuk az acilezett terméket. A karbonsavból származó R8CO általános képletű acilcsoport bármelyik ismert csoport lehet, melyet a íMaktámoknál használunk és a csoportok természete a szakember számára nyilvánvaló. 50 R8 például a következő jelentésű lehet: a) hidrogénatom, Ci_3 alkil-, halogén-metil-, ciano-metil- vagy 3-(2-klór-fenil)-5-metilizoxazol-4-il-csoport; b) benziioxi-, 4-nitro-benziloxi-, 2,2,2-triklór-etoxi-, tere. butoxi- vagy 4-metoxi-benziloxi-csoport; 55 c) R” — ahol R” jelentése fenilcsoport vagy ! vagy 2 szubsztituenssel helyettesített, fenilcsoport,ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek: halogénatom, védett hidroxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1—3 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 60 d) R°-(Q)m— CH2— általános képletű aralkilcsoport — ahol R° jelentése R”, melynek jelentését lásd fent, 2-tienil-, 3-tienil- vagy 1-4-ciklohexil-dienil-csoport, m jelentése 0 vagy 1 és Q jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogyha m jelentése 1, akkor R“ jelentése P e) R°CH— általános képletű szubsztituált aralkilcso-port - ahol 5 R° jelentése a fenti, W jelentése hidroxil-, védett aminovagv ' édett karboxilcsoport; vagy f) R4CH2— általános képletű heteroaril-metil-csoport — ahol R4 jelentése 2-furil-, 3-furil-, 2-tiazolil-, 5-izoxazolil- vagy 5-tetrazolil-csoport. 10 R8 előnyösen benzil- vagy fenoxi-metil-csoportot jelent (PhOCH2~). A (IV) általános képletű vegyületek hasznosságát az irodaimban leírták. A penám-származék 6-amino-csoportjának acilezése például 6-acilamído-2,2-dimetil-pe- 15 nám-l-karbonsavészter-a-szulfoxidot eredményez, melyet Nl-klór-halogénezőszerrel reagáltatva alkilén-oxid jelenlét ében, lásd pl. 2.003.375 sz. nagy-britanniai szabadalm leírást, a (VII) általános képletű 3-metil-2-(2-klór•szulfinil4-oxo-3-acilamido-l -azetidinil)-3-buténsav ész- 20 tereket kapjuk, melyek hasznos intermedierek a 7-acilamid o-3-exometilén-cefám-4-karbonsavészter-szulfoxidok előállításához. Ha a (IV) általános képletű penám- vagy cefem-származf kokat ismert módon acílezzük, akkor a diacilezett 25 Q-szi Ifoxid-vegyületeket kaphatjuk, mint pl. a (VIII) általános képletű vegyületek, melyeket az 1.594.271 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írtak le. Ezen vegyületek hasznos antibiotikus tulajdonságokkal rendelkeznek. 30 A találmány további részleteit az alábbi példákban találgatjuk. 35 -I- Példa 6 (2,2,5,5-tetrametil-l-azaz-2,5-diszilaciklopent-l-il) - -penam-3-karbonsav-p-nitrobenzil-la-oxid-észter 2 61 g 6-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilacikIopent-l-il)-penám-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter 50 ml metilén-kloriddal képezett kevert oldatához hozzáadunk 15 ml 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 1,11 g m-klór-perbenzoesavat 20 perc alatt. 30 perc múlva egy második, 0,1 g-os m-kiórperbenzoesav menynyiségel adunk hozzá, a reakcióelegyet 20 percig keverjük, ekkor a rétegek elkülönülnek. A szerves réteget magnézi rm-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepereljük. Lassan dí-izopropilétert adunk a maradékhoz, hogy kikristályosítsuk a terméket. A visszamaradó metilén-ldoridot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az elegye! éjjel 0 °C-on tartjuk, hogy a kristályosodás befejeződjön. A terméket leszűrjük, di-izopropiléterrel mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten éjjel szárítjuk és a cím szerinti vegyületet krémfehér színű kristályok formáj íban kapjuk. Termelés 84 % NMR (CDCl.i) 5 : 0,17 (s,611), 0,22 (s, 6H), 0,78 (s, 4H), 1 ,20 (s. 311 h ! ,63 fs, 3113,4,23 (s, 110,4,40 (d,J = 4 Hz, IHj. 4,85 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,21 (s, 211), 7,40 (d, J = = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H). Az alábbi vegyületet hasonló módon állítjuk elő: 6- (2,2,5,5-tetrametil-l -aza-2,5-diszi!aciklopent-l -il) - -penám-3-karbonsav-benzhidril-la-oxid-észter; hab; 3
