187883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxo- 2-pirrolin- 3-karbonitrilek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
187 883 2 Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 5-oxo-2-(2-piperidino-etil-tio)4,4-bisz(2-piridil)-2-pirrolin-3-karbonitril Olvadáspont: 203—204 °C, 2- (2-dietil-amino-e til-tio) -5 -oxo 4,4 - bisz (2-piridil) -2- pirrolin-3-karbonitril Olvadáspont: 135-136 °C, 2- (2-e til-tio) -5 -oxo4,4-bisz (2-piridil) -2- pirrolin-3 -k arbonitril Olvadáspont: 180 °C. 1 8. példa 4,4-Difenil-2-izopropil-tio-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonit-ril előállítása 1,2 g nátriumot 150 ml etanolban oldunk és az oldathoz 15,2g 5-hidroxi4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 20 percen át forraljuk. Ezután az oldathoz 10 perc alatt 7,0g izopropíl-bromid 25 ml vízmentes etanolban készített oldatát adjuk cseppenként, majd a reakcióelegyet további 3 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Hűtés után forgó bepárlón az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel megtörjük. A kapott csapadékot szívatással szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így 11,1 g (az elméleti hozam 64%-a) 4,4-difenil-2-izopropil-tio-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitrilt nyerünk, színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 160 °C. A (IV) általános képlet szerinti 5-oxo4,4-difenil-2- -tioxo-pirrolidin-3-karbonból intermediert az alábbi módon állítjuk elő: 13,8 g 5-hidroxi4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karboaitrilt és 12,4 g kálium-karbonátot 300ml etanolban keverés közben 15 percen át forralunk. Az oldat kezdeti mélysárga színe gyorsan ki világosodik, majd csaknem elszíntelenedik. Hűtés után a szuszpenziót keverés közben 1 liter jeges vízbe öntjük és hígított sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk. A kapott csapadékot szívatással szűrjük és toluolból átkristályosítjuk. így 10,4 g sárgás kristályokat nyerünk. Olvadáspont: 170 °C. 9. példa 4,4-Difer>il-2~izopropil-tio-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonit-ril előállítása 1,2 g nátriumot 150 ml etanolban oldunk és az oldathoz 15,2 g 5-hidroxi4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 20 percen át forraljuk. Az oldathoz ezután 7 g izopropil-bromid 25 ml vízmentes etanolos oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, és a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk további 3 órán keresztül. Hűtés után forgó bepárlón az oldószert lepároljuk és a maradékot ÍÜOml vízzel eldörzsöljük. A kapott csapadékot szívótölcséren szűrjük és etanolból áíkristályosítjuk. Ily módon (az elméleti hozam 64%-a) 11,1 g terméket nyerünk, színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 160 °C. Hasonló módon eljárva az elméleti hozam 76%-ának megfelelő kitermeléssel állítjuk elő a 2-butil-tio4,4-difenil-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitrilt. 10. példa 4,4-Di fenil -2-fl-metil- propil-tio ) -5 - oxo-2-pirrolin-3--karbonitril előállítása 0. 8.g nátriumot 150 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldathoz 10,0 g 5-hidroxi4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át forraljuk. Az oldószert ezután forgó bepárlón bepároljuk és a maradékot 100 ml dimetil-formamidban felvesszük. Ez rtán 5,1 g szek-butil-bromidot adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 3 g alkilezőszert adagolunk ismét és a keverést további 24 órán át folytatjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson, vízlégszivattyút alkalmazva ledesztilláljuk és a lepárlási maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott csapadékot szívatással szűrjük, vízzel mossuk, majd etanolbói átkristályosítjuk. így színtelen kristályok formájában 7,0 g terméket nyerünk. Olvadáspont: 155—156 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - mely képletben R1 és R2 adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport vagy tienilcsoport, Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése hidrogénatom, és amennyiben Alk jelentése egyenes láncú alkiléncsoport, akkor -NR3R4, azaz (II) általános képletű csoport is lehet, mely képletben R3 és R4 hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidincsoportot, piperidinocsoportot, piperazinocsoportot vagy morfolinocsoportot alkot — és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Rt és R2 jelentése a fenti - valamely oldószerben bázissal reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben R; és R2 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben Z és Alk jelentése a fenti, és X valamely reakciéképes észter- vagy étercsoportot képvisel - reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R-, R2 és Alk jelentése az 1. igénypontban megadott, Z hidrogénatomot jelent, és amennyiben Alk jelentése egyenes láncú alkiléncsoport, akkor Z olyan -NR3R4 általános képletű csoportot is jelenthet, mely képletben R3 és R4 hidrogénatomot, vagy metil-, etil-, n-propil, vagy izopropilcsoportot jelent, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinogyűrűt képez - előállítására, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
