187883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxo- 2-pirrolin- 3-karbonitrilek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 883 2 A fenti táblázatba foglalt vegyületekjó orális kompatibilitásúak, kiemelkedő gyulladásgátló hatással rendelkeznek, közöttük a 4a és 4e példa szerinti vegyidet a legaktívabb. Gyomornedv szekrécióra gyakorolt hatás vizsgálata patkányokon Módszer: A vizsgálatot H.Shay és társai (Gastroenterology, 5, 43-61 (1945/) által leírt módszerrel 160—200 g testsúlyú, a kísérlet megkezdése előtt 48 órával éhezte tett hím patkányokon (SIV 50) végeztük. A vizet ad libitum adtuk. A vizsgálati nayagokat 1%-os tragakant szuszpenzióban intragasztrálisan adagoltuk. A vizsgálati csoportok 8 állatból álltak. A vizsgálandó anyag beadása után egy órával felületes éternarkózisban a pylorust lekötöttük. 4 órával a beavatkozás után az állatokat megöltük, a gyomrot kiemeltük, a nagy görbület mentén felvágtuk, a szekréciós térfogatot megmértük és azt a kontroll csoportnál kapott értékkel összehasonlítottuk. Eredmények: A következő táblázat a kapott eredményeket foglalja össze: Gyomomedv szekrécióra gyakorolt hatás patkányokon Példa szerinti vegyület Intragasztrális adagolás mg/kg Gyomomedv szekréciógátlás, % 4a 62,5 45 125 64 250 73 4b 50 24 100 63 200 76 4d 125 48 250 76 A fenti táblázat jól mutatja, hogy a vizsgált vegyilletek - a Shay módszer patkányokra történő alkalmazása esetén — kiemelkedő, dózis-függő gyomornedv-szekréció gátló hatással rendelkeznek. Fekélygátló hatás vizsgálata patkányokon indometacinnal indukált gyomorfekélyen Módszer: A vizsgálatokhoz 170—220 g testsúlyú, 20 órán keresztül éheztetett hím patkányokat (SIV 50) használtunk. A vizet ad libitum adtuk. Az állatok 40 mg/kg indometacint és a vizsgált anyagot 0,8%-os „Methocel” szuszpenzió formájában intragasztrálisan szimultán kapták. A kontroll állatok csak a megfelelő indometacin dózist kapták. A kísérleti csoportok 10 állatból álltak, az adagolási térfogat 10 ml/testsűly kg volt. 5 órával a kezelés megkezdése után az állatokat megöltük, a gyomrot eltávoíítotiuk és a nagy görbület mentén felvágtuk, a fekély jelenlétét sztereo nagyítóval vizsgáltuk, A fekélyt M. Chaumontet és munkatársai (Arzneim. Forsch., 28, 2119/1978/) eljárása szerint mutattuk ki, és a fekélyindexet kiszámítottuk. Az indometacinnal és a vizsgált anyaggal kezelt állatok fekély-indexét a csak indometacinnal kezelt kontroll állatokéval összehasonlítottuk és a fekélygátlást ebből százalékban számoltuk. Eredmények: A kapott eredményeket a következő táblázat foglalja össze: Fekélygátló hatás patkányokon indometacinnal indukált gyomorfekélyen Példa szerinti Intragasztrális Fekélygátlás vegyület adagolás mg/kg % 4a 125 84 4i 50 88 4k 50 33 100 94 A táblázatban szereplő vegyületek kedvező fekélygátló tulajdonságokat mutatnak, a 4i példa szerinti vegyület jó kompatibilitása alapján különösen kiváló terápiás quotienssel rendelkezik. A találmányt az alábbi példák kapcsán mutatjuk be. 1. példa 2-(2-Dietii-amino-etii-tio)-4,4-difenil-5-oxo-2-pirrolin■3-karbonitril előállítás 10,2 g 5-hidroxi-4-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt és 9,7 g vízmentes kálium-karbonátot 250 ml etil-alkoholban 20 percen keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén melegítünk. Az oldatban ezután 6,0 g 2-dietil-amino-etil-klorid 50 ml etanolban készült oldatát 10 perc alatt becsepegtetjük, és a forralást még egy órát át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a nyert csapadékot kiszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. A 2-(2-dietil-amino-etil-tio)-4,4-difenil-5-oxo-2-pirrolin-3-karbonitriît színtelen kristályok formájában nyerjük. Súly: 11,9 g (az. elméleti kitermelés 87%-a). Olvadáspont: 156-157 °C. A kiindulási anyagként használt 5-hidroxi-4,5-difenil-2-tioxo-3-pirrolin-3-karbonitrilt az alábbi módon állítjuk elő: 60 g benzil,28,6 g ciano-tio-acetamid, 500 ml metanol és 20 csepp piperidin elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldószert ezután forgó bepárión lepároljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. Vikuumban, 0,1 Hgmm nyomáson és 80 °C hőmérsékleten történő szárítás után a célterméket sárga kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 195 °C (bomlik). Analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket; 4,4-difenil-5-oxo-2-(2-piperidino-eül-tio)-2-pirrolin-3-karbonii ril Olvadáspont: 177—178 °C. 2-(2-dimetil-ammo-propil-tio)-4,4-difenil-5-oxo-2-pirrolin-3-ka bonitril Olvadáspont: 250 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5E 60 65 4
