187883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxo- 2-pirrolin- 3-karbonitrilek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 883 2 vegyületek ezzel szemben kiváló kompatibilitással és nagyon erős gyulladásgátló hatással rendelkeznek és meglepő módon fekélygátlók. A gyulladásos betegségek kezelésére használható (I) általános képletű vegyületek az összes ismert vegyületekkel szemben gasztrointesztinális mellékhatást nem mutatnak, a fekélyek terápiájában fekélygátló hatásuk következtében — melyhez a fenti gyulladásgátló hatás is járul — szintén alkalmazhatók. A humán egyszeri dózis — a kezelendő betegség súlyosságától függően és a vegyületek jó kompatibilitása következtében — 50—100 mg, mely orálisan vagy parenterálisan adható. A napi dózis a fentieknek megfelelően 100—2000 mg. Az (I) általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan, folyadék vagy szilárd formában adhatók. Injekciós oldatként különösen előnyösen alkalmazható az injekciókészítésben szokásos adalékokat tartalmazó vizes oldat. Az adalékanyagok stabilizáló szerek, szolubilizálószerek és pufferek lehetnek. A fenti típusú adalékanyagok például a tartarát és citrát pufferek, az etanol komplex-képzők (mint például az etilén-diamin-tetraecetsav és annak nem toxikus sói), továbbá a viszkozitás szabályozására alkalmas nagy molekulasúlyú polimerek (mint például a folyékony poli(etilén-oxid). Szilárd vivőanyag lehet például a keményítő, a laktóz, a mannit, a metil-cellulóz, a talkum, finoman diszpergált kovasav, nagy molekulasúlyú zsírsavak (mint a sztearinsav) a zselatin, agar-agar, a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és nagy molekulasúlyú polimerek (mint a polietilén-glikol); az orális adagolásra alkalmas kompozíciók kívánt esetben ízesítő és/vagy édesítő anyagokat is tartalmaznak. Fentieknek megfelelően a találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is kiteljed, melyek legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és a gyógyszerkészítményben szokásos adalék és/vagy hordozóanyagokat tartalmaznak. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatását bemutató vizsgálatokat ismertetjük: Akut toxicitás vizsgálata Módszer: Az akut toxicitás meghatározását 18—23 g súlyú hím egereken (NMRI) végeztük. Valamennyi kísérleti állatot a kísérlet megkezdése előtt 20 órával éheztettük. Vizet ad libitum adtunk. A vizsgálatot az egerek négyes csoportjain végeztük. Az adagolás szekvenciája logaritmikus volt. A vizsgált vegyületeket 1%-os tragakant szuszpenzióban intragasztrálisan adtuk. Az adagolási térfogat 20 ml/kg testsúly volt. Az állatokat 7 napon át figyeltük. Eredmények: A következő táblázat a vizsgált állatok 7 napos megfigyelése után kapott LD50 értékeket mutatja: Egéren mért akut toxicitás Példa szerinti vegyidet Adagolás módja ld50 mg/kg 4a intragasztrális 800 4b intragasztrális 400 4d intragasztrális 1600 4e intragasztrális 1600 4g intragasztrális 1600 4i intragasztrális 1600 4k intragasztrális 300 6c intragasztrális 1600 6f intragasztrális 1600 Gyulladasgátló hatás vizsgálata chondrus ödémás patkányokon Módszer A kísérletekhez 110—160 g testsúlyú, 20 órán át éheztetett hím patkányokat (SIV 50) használtunk. A vizet ad libitum adtuk. A jobb hátsó láb mancs térfogata kezdeti értékének meghatározása után a vizsgált anyagot 1%-os tragakant szuszpenzió ftírmájában intragasztrálisan beadtuk. A vizsgált csoportok 10 állatból álltak. Az adagolási térfogat 20 ml/testsúly kg volt. A mancs térfogatot higany-kiszorításos módszerrel mértük. A vizsgált anyag intragasztrális adagolása után 60 perccel a jobb hátsó lábba 0,1 ml 1%-os karragen oldatot injektáltunk szubplantárisan. A kar-agen injektálása után 1 és 3 órával az ödémás mancs térfogatát megmértük. A vizsgált anyaggal kezelt állatok mancs-térfogatának növekedését 3 órával a kezelés után a kontroll állatokkal összehasonlítottuk és a vizsgált anyag mancs ödéma gátló hatását ebből százalékosan szá moltuk. Eredmények: A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze: Gyulladásgátló hatás chondrus ödémás patkányokon Példa szerinti vegyület Intragasztrális adagolás mg/kg Mancs térfogat csökkenés, % 4a 50 59 100 77 4d 50 26 125' 83 4e 25 37 50 70 4g 50 25 100 61 6c 125 6 250 45 6f 125 24 250 45 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
