187880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1h-indol-karbonsav-acil-származékok előállítására
1 187 880 2 Az oldatot további 30 percen át keverjük és pH-ját n sósav hozzáadásával 1,8-re állítjuk be. Racém N-benzoil-(2«, 3aß, 7a/3)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav válik ki, ezt szűréssel kinyerjük. Vizes etanolból végzett átkristályosítással tiszta terméket kapunk, melynek olvadáspontja 191—193°C. ' A fenti vegyületből 87,75 g-ot hozzáadunk 700 ml metanolból oldott 38,9 g (/)-a-fenil-etil-aminhoz és oldatot készítünk. Ezt 1250 ml etil-acetáttal hígítjuk és beoltjuk a rezolvált só néhány kristályával. Éne megindul a kívánt só kiválása az elegyből. 18 órás 5 °C-on történő állás után a sót szűréssel kinyerjük, ennek olvadáspontja 212-215 °C (bomlás); [«*]£» = -49,4° (c= 1, metanolban). Etil-acetát és metanol 2:1 arányú elegyéből végzett átkristályosítás után változatlan olvadásponttal és forgatóképességgel rendelkező anyagot kapunk. A balraforgató sót (48,2 g) szuszpendáljuk 884 ml víz és 353 ml metanol elegyében, majd a szuszpenziót híg sósavval megsavanyítjuk, hogy annak pH-ja 2 legyen. A kezdetben meglévő szilárd anyag 15 perc múlva feloldódik és egy másik szilárd anyag válik ki. Ekkor 430 ml vizet adunk hozzá és az (7)-N-benzoü-(2a, 3<xß, 7<*ß)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat szűréssel elkülönítjük. A vegyület olvadáspontja 169-171 °C; [a]” = —51,4° (c = 1, metanolban). Az (i)-benzoátnak 200 ml 6 n sósavval készült szuszpenzióját 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és hűtjük. A kivált benzoesavat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet kloroformmal extraháljuk és a vizes fázis pH-ját híg nátrium•hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a kapott szilárd anyagot elporítjuk, majd vízmentes etanollal extraháljuk. Az etanolos kivonat bepárlása révén (7)-(2a, 3a(3, 7«|3)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk, melyet savas fázisban lévő ioncserélő gyantán történő átvezetéssel tisztíthatunk. Az eluálást 2 n ammónium-hidroxid-oldattal végezzük, a szilárd anyagot elkülönítjük és vízmentes etanolból átkristályosítjuk. A tiszta (7)-aminosav olvadáspontja 265-266 iC (bomlás); [a]25 = —48,5° (c= 1, metanolban). 3. példa (2&, 3<*ß, 7ocßJ-J-[2-[f 1 -Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-hidroklorid (Sjs,S-izomer) Az etil-a-[(l-karboxi-etil)-amino]-benzol-butanoát-hidroklorid S,5-izomerjéből 1,23 g-ot, a terc-butil-(7)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilátból 0,92 g-ot, továbbá 0,53 g hidroxi-benzotriazol-monohidrátot és 0,54 ml trietil-amint feloldunk 15 ml N,N-diinetil-formamidban és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. Ehhez cseppenként hozzáadunk 0,8 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet 2 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. A jégfürdőt egy órai 0 °C-on történő keverés után eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át tovább keverjük. A diciklohexil-karbamid elkülönítése céljából a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletből az N,N-dimetil-formamidot magas vákuumban végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, két ízben telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Így olajos anyagot kapunk, ezt éterrel felvesszük, szűrjük, majd az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ily módon a termék nyers butil-észteréből 1 $ g-nyit kapunk olajos anyag formájában. A fenti terc-butil-észterből 0,63 g-ot feloldunk 6 ml diklór-metánban, az oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz újból diklór-metánt adunk és ezt is elpárologtatjuk. A kapott maradékot diklór-metánnal felvesszük, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon egy habszerű anyagot kapunk, melyet éterrel triturálunk. 0,35 g terméket (58%-os kitermelés) kapunk, [a]p3 = —29,7° (c = 1,01, metanol és n sósav 1:1 arányú elegyével készült oldatában). A jelen példában intermedierként alkalmazott terc-butil-(7)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilátot a következő módszerrel állítjuk elő: A 3. példában leírt eljárással előállított (7)-oktaliidro-lH-indol-2-karbonsavból 14,23 got feloldunk 150 ml dioxánban, ezt az oldatot egy nyomásálló edényben 15 ml tömény kénsavval és 84 g izobutüénnel kezeljük, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután olyan jeges vízre öntjük,amely 45 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmaz, majd ezt éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat előbb vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Így a kívánt t-butil-észterből 14,4 g-ot kapunk, olaj alakjában: [a]^3 = -27,6 ° (c= 1,1, metanolban). 4. példa (2<x, 3&ß, 7<xß)-2-[2-[(l-Karboxi‘3-fenil-propil)-amino]-loxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (S£,S-izomer) A 2. példa szerinti hidrolízist ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy az említett példában szereplő izomer-elegy helyett a (2a. 3&ß, 7a0)-l-[2-[(l-etoxi-karbonil-3- -feniI-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktaliidro-l H-indol-2- -karbonsav 5,5,5-izomerjét alkalmazzuk. A kapott nyers termékből Dowex 1-X2 ioncserélő gyantán végzett tisztítás utján tiszta terméket kapunk, ennek olvadáspontja 138-140 °C (bomlás); [a]£3 = -37,6° (c= 1, n sósavban). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új VIB általános képletű oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-acil-származékok - a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport -, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, racemátjaik és kívánt esetben az (5,5,5)-izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely Vili általános képletű oktahidro-lH-indol-2-karboxüátot egy IX általános képletű N-helyettesített aminosawal — a képletekben Ré jelentése a tárgyi körben megadott, Árjelentése fenilcsoport, m jelentése 2, Rs jelentése metilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
