187877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino-heterociklikfenil-amidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 877 2 11. példa 5-Klór-3-(4-nitrO'fenil)-l,2,4-tiadiazol 101,4 g p-nitro-benzamidin-hidrokloridot és 70 g per- 5 klór-metil-merkaptánt 760 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz keverés mellett, a hőmérsékletet -5 °C alatt tartva, hozzáadjuk 75,6 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel elkészített oldatát. További 2 órán át -5 °C-on végzett keverés után a szuszpenziót szűrjük, a szerves ré- 10 teget elkülönítjük, szárazra pároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 45 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 143—145 °C 12. példa 13. példa 2-(Diamino-metilén-amino)-4-[3-(metil-amino)-fenil]-tiazof 20 g 3-(metil-amino)-fenacil-bromid és 7,65 g amidino-tiokarbamid 100 ml etanollal elkészített oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűljük. A kivált dihidrobromidot szűrjük, vízben oldjuk és az oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal mcgliígosítjuk. A szabad bázist elkülönítjük és szárítjuk. 11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 198—200 °C. 15 14. példa N-MetiI-N’-(3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-feníD-formamidin (1. vegyület) 3-(Metil-amino)-fenacil-bromíd-hidrobromid 20 a) (3-Acetil-fenil-imino)-trifenil-foszforán 211 g trifenil-foszfin-dibTomidot 1700 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés mellett hozzáadjuk 67,6 g 3-amino-acetofenon és 101,2 g 25 trietil-amin 100 ml szén-tetrakloriddal elkészített oldatát. 20 perces visszafolyatás után az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot izopropanollal kezeljük, szűrjük és szárítjuk. 140,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 135—136 °C. 30 b) [N - me til -N-(3- ace til -fenil)- amino ] - trifenil - foszfónium-jodid 140,2 g (3-acetil-fenil-imino)-trifenil-foszforánt és 56,9 35 g metil-jodidot 525 ml vízmentes benzolban oldunk és az oldatot 8 órán át, nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot szűrjük, benzollal mossuk és szárítjuk. 120 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 178—180 °C. 43 4g N-ciano-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolii]-fenil)-formamidint egyszerre hozzáadunk 40 ml 35%os vizes metil-amin oldathoz. A hozzáadás után néhány perccel az oldatból kiválik a termék. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyülctből 2,66 g-ot kapunk. Maleát (etanol): o.p. 182 °C (bomlik) Elemzés: C20H22N608S talált% C 46,98 H 4,32 N 16,41 számított^ C 47,43 H 4,38 N 16,59 A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, a fent leírt N-ciano-formamidin-származékból kiindulva: N-etil-N'-(3-[2-(diamino-metilén-amino)4-tiazolil]-fenil>--formamidin (2. vegyület) Maleát (etanol): o,p. 175-177 °C (bomlik) Elemzés: C21H24N608S talált% C 47,95 H 4,70 N 15,98 számított% C 48,46 H 4,65 N 16,14 c) 3-(Metil-amino)-acetofenon 120 g [N-metil-N-(3-acetil-fernl)-amino]-trifenil-foszfónium-jodidot 2250 ml 2N nátriunr-hidroxidban oldunk 45 és az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes oldatot nátrium-hidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk és a kivált amint dietilétérrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradókot desztilláljuk. 25 g cím szerinti vegyületet kapunk, f.p. 102-103 °C (0,05 Hgmm). d) 3-(Metil-amino)-fenacil-bromid, hidrobromid ■26,8 g brómot 20 ml jégecetben oldunk és az oldatot ° hozzáadjuk 25 g 3-(nretil-amino)-acetofenon és 16,1 g metán-szulfonsav 200 ml jégecettel elkészített oldatához. 12 órán át UV besugárzás mellett végzett keverés után az elegyet 30 ml 30%-os ecetsavas vízmentes hidrogén-bromid oldattal kezeljük, majd kb. 5 térfogat 60 éterrel hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és vízmentes etanolból átkristályosítjuk. 20 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 174-176 °C (bomlik). N-propil-N,-<3-t2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenilí-formamidin (3. vegyület) Maleát (etanol): o.p. 180 °C (bomlik) Elemzés: C22H26N608S talált% C 49,43 H 4,88 N 15,59 számítottá C 49,43 H 4,90 N 15,72 N - izopropil-N '-<3-| 2-(diamino-mctilcn-amino)-4-tiazolilj-feniD-formamidin (4. vegyület %) Citrát (etanol): o.p. 135 °C (bomlik) Elemzés: C46H60N1202iS2talált% C 46,96 H 5,18 N 14,32 számított% C 46,78 H 5,12 N 14,23 N-butil-N’-<3-[2-(diamino-metilén-amino)-4-tiazolil]-fenil>-formamidin (5. vegyület) Maleát (etanol): o.p. 196 °C (bomlik) Elemzés: C23H28N608S talált% C 49,86 H 5,03 N 15,21 számított% C 50,36 El 5,14 N 15,32 7
