187877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidino-heterociklikfenil-amidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

187 877

2

5. példa

5-(Diamino-metilén-amino)-3-(3-nitrofenil)-l,2,4-oxadiazol

1,8 g nátriumot 100 ml etanolban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 7,3 g diamino-metilén-amin-hidrokloridot. 30 perces keverés után 22,5 g

3-(3-nitro-fenil)-5 -(triklór-me til) -1,2,4-oxadi azolt ad ago - lünk. Az éjszaka folyamán kivált szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 15,2 g cím szerinti ve gy tile tét kapunk, o.p. 290-291 °C.

6. példa

2-(Diamino-metilén-amino)-4-(4-nitrofenil)-oxazol-hidroklorid

90 g 4-nitro-fenacil-acetátot és 33,9 g 1-ciano-guanidint 200 ml dioxán és 20 ml 5N sósav elegyében oldunk és az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A termék első frakcióját szűrjük; az oldatot további 40 ml 5N sósav hozzáadása után 3 napon át keverjük és ily módon egy második termék-frakciót kapunk. A' cím szerinti vegyület összkitermelése 46 g. O.p. 285 °C felett.

7. példa

2-(Diamino-metilén-amino)-4-(2-nitrc-fenil)-tiazol

16,5 g 2-nitro-fenacil-bromidot és 7,98 g amidino-tiokarbamidot 70 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe (350 ml) öntjük. Az oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a lehűtés után kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 16,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 176- 178 °C.

Az előbbi eljárást követve, kiindulási anyagként a megfelelő fenacilbromidokat használva a következő nitro-fenil-tiazol-származékokat állítjuk elő:

2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-metil-3-nitro-fenil)-tiazol, o.p. 225-227 °C;

2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-klór-3-nitro-fenil)-tiazol, o.p. 248-250 °C;

2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-tiazol, o.p. 236-238 °C;

<5. példa

2-(Diamino-metilén-amino)-4-(2-amino-fenil)-tiazol

16,9 g 2-(diamino-metilén-amino)-4-(2-nitro-fenil)-tiazolt 120 ml metanolban oldunk és a 60 °C-ra melegített oldathoz csepegtetve, 30 perc alatt hozzáadjuk 57 g nátrium-szulfid-oktahidrát 400 ml metanol és 120 ml víz elegyével készített oldatát. Az oldatot további 2 órán át 60 °C-on tartjuk, aktív szénen szűrjük és szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. 12,4 g cím szerinti tennéket kapunk, o.p. 198-200 °C.

Az előbbi eljárást követve, a megfelelő nitro-fenilszármazékok alkalmazásával a következő amino-fenilszármazékokat állítjuk elő:

2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-4-metil-fenil)-tiazol, o.p. 251—252 °C;

2 -(diamino - me tilén-amino) -4 -(3 - amino -4-kló r-fenil)-tiazol, o.p. 245—248 °C;

5 2-(diamino-metilén-amino)-4-(3-amino-4-metoxi-fenil)--tiazol, o.p. 157—159 °C;

2-(diamino-metüén-amino)-5-(4-amino-fenü)-l ,3,4-tiadiazol, o.p. 274—275 °C;

2-(diamino-metüén-amino)-5-(3-amino-fenil)-l,3,4-tia- 10 diazol, o.p. 244-247 °C;

2-(diamino-mctilén-amino)-3-(4-amino-fenil)-l ,2,4-tiadiazol, o.p. 282—284 °C (hidroklorid-alakban);

2 - (diamino - metilén - amino) - 4 -(4-amino-fenü)-oxazol, o.p. 212-213 °C;

15 5-(diamino-metilén-amino)-3-(4-amino-fenil)-l,2,4-oxadiazol, o.p. 245 °C (bomlik);

5-(diamino-metilén-amino)-3-(3-amino-fenil)-l,2,4-oxadiazol, o.p. 260 °C (bomlik).

9. példa

2-(Diamino-metilén-amino)-5-(4-nitro-fenil)-l,2,4-tiadiazol

25

6,5 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót 200 ml dimetil-formamiddal elegyítünk és a szuszpenzióhoz kis részletekben 30 perc alatt hozzáadunk 24,13 g guanidin-nitrátot. A hidrogénfejlődés megszűnése után 15,8 g 30 2-klór-5-(4-nitro-fenil)-l,3,4-tiadiazol 300 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatát csepegtetjük a keverékbe, amelyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten és 30 percen át 90 °C-on keverünk. Lehűtés és vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és etanolban oldjuk. Eh- 35 hez az oldathoz sósavat adagolunk, a kivált hidrokloridot szűrjük, vízben oldjuk és az oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal meg]űgosítjük. A szabad bázist szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 295-297 °C.

40 Az előbbi eljárást követve, a megfelelő tiadiazol-származékokat alkalmazva kiindulási anyagként a következő vegyületeket állítjuk elő:

2(diamino-metilén-amino)-5-(3-nitro-feniI)-l,3,4-tiadiazol, O.p. 296-298 °C;

45 5-(diamino-metilén-amino)-3-(4-nitrofenil)-l,2,4-tiadiazol, O.p. 272-275 °C;

50 10. példa

2-Kló r-5 43 -nitro-fenil)-1,3,4-tiadiazol

120 ml sósavhoz, amelyet —10 °C-ra hűtünk le és 55 amely kismennyiségű Cu port tartalmaz, 20 perc alatt hozzáadjuk 14,8 g 2-amino-5-(3-nitro-fenil)-l,3,4-tiadiazoi és 20,67 g nátrium-nitrit keverékét.

Az oldatot 1 órán át —5 °C-on keverjük, a keverést szobahőmérsékleten 90 percen át folytatjuk és az olda- 60 tet 10%-os nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. Nátrium-metabiszulfrt-oldatot adagolunk, majd a keveréket 10 percen át 60 °C-on tartjuk, szűrjük és a szilárd anyagot kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot szárazra pároljuk; 12 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. "5 162-165 °C.

20

6