187825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil- 6,7-metiléndioxi-4(1H)-oxo-cinnolin-3-karbonsavak előállítására
1 187.825 2 A találmány tárgya eljárás az (V) általános képletű vegyületek - e képletben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására. E vegyületek erős kemoterápiás hatóanyagok, melyek főként húgyszervi fertőzések leküzdésére alkalmasak. 1 - Alkil-6,7-metiléndioxi-4( 1 H)-oxo-cinnolin-3- karbonsavak előállításának céljára jelenleg csak a 2 005 104 és 2 065 719. számú német szövetségi .köztársaságbeli közrebocsátási iratokban közölt eljárások ismertek. E közlés szerint úgy járnak el, hogy 2-amino-4,5-metiléndioxi-acetofenont diazotálnak, és a kapott diazovegyületet melegítéssel átalakítják 6,7-metiléndioxi-4(lH)-oxo-cinnolinná. Ezt követi négy további lépés: brómozás 3-helyzetben, a brómatom kicserélése ciáncsoportra réz(I)cianid segítségével, majd 1-helyzetben alkilezik az így kapott nitrilt nátriumhidríddel és alkil-halogeniddel, s végül a nitrilcsoportot karbonsavvá hidrolizálják. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a kívánt végtermék a 2-amino-4,5-metiléndioxiacetofenontól, mint kiinduló anyagtól számítva öt lépésben kapható, és ezek részben költségesek. Továbbá, mivel a köztitermékek rendkívül nehezen oldódnak, magasan forró oldószerekben kell dolgozni, így például ecetsavban és dimetilformamidban, magas hőmérsékleteken. Nitrogénen nem helyettesített 6,7-metiléndioxi- 4(lH)-oxo-cinnolin-3-karbonsav előállítása céljából egy másik módszer szerint 2-nitro-piperonálból indulnak ki, melyet dietil-malonáttal kondenzálnak, s így a megfelelő fahéjsavszármazékhoz jutnak. Ezt brómozzák, utána brómhidrogént hasítanak le, s így 2-nitro-4,5-metiléndioxi-propiol-savat kapnak. A nitrocsoportot aminocsoporttá redukálják, és diazotálás után ciklizálják 6,7-metiléndioxi- 4(lH)-oxo-cinnolin-3-karbonsavvá (J. Chem. Soc. 1945, 512 és 1949, 2393). Ez az eljárás költséges, és különösen a diazotált 2-amino-4,5-metiléndioxipropiolsav ciklizálási lépésében nagyon alacsony hozamokkal jár, gyakorlati célokra tehát nem alkalmas (T. L. Jacobe a következő helyen: Elderfield: Heterocyclic Compounds 1977, 5. fejezet, 137. old.). Egy további eljárás szerint (H. J. Barber és munkatársai: J. Chem. Soc. 1961, 2828) 4(lH)-oxocinnolin-3-karbonsav-származékok úgy állíthatok elő, hogy a mezoxálsav-diklorid megfelelő fenilhidrazonjait alkalmas Friedel-Crafts katalizátorokkal ciklizálják. Az ehhez szükséges 2-(fenilhidrazono)-malonsav-diklorid-származékokat ' (azaz mezoxálsav-diklorid-fenil-hidrazonokat) úgy készítik, hogy a megfelelő anilineket diazotálják, és dialkil-malonátokkal kapcsolják, ezután az így ka-Kott dialkil-2-(fenil-hidrazono)-malonátot a megfedő dikarbonsavvá hidrolizálják, és foszforpentaklorid vagy tionil-klorid segítségével jutnak a dikarbonsav-dikloridhoz. A szerzők a ciklizálás céljára alkalmas katalizátorokként elsősorban titán-tetrakloridot és ón-tetrakloridot ajánlanak. Az «romás gyűrűhöz kapcsolódó egyes helyettesitőket- főként az alkoxicsoportokat - a katalizátorok megtámadják, ennek következtében a hozamok alacsonyak, vagy kizárólag gyantás termékek képződnek. ■ A ciklizálás kiinduló anyagaként alkalmazott savklorid készítéséhez korrozív reagensek szükségesek, ami önmagában is hátrányos, és költséges berendezést igényel. A találmány célja olyan eljárás kifejlesztése az (V) általános képletü vegyületek előállítására, mely gazdaságossági szempontból előnyös, és mentes a jelenleg ismert előállítási módszerek hátrányaitól. Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok a következő reakciósorral: A 3,4-metiléndioxi-anilint diazotálva és di( 1—4 szénatomos aIkíl)-malonáttal kapcsolva elkészítünk egy (I) általános képletü di(l-4 szénatomos alkil)-2-(3,4-metiléndioxi-fenil~hidrazono)-malonátot - e képletbén R, és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezen (I) általános képletü vegyületet 1-1,5 mól alkálival hidrolizálva egy (II) általános képletü - e képletben R2 jelentése az előbbi - (1-4 szénatomos alkil)-2- (3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)-monomalonáthoz jutunk. E (II) általános képletü anyagot alkalmas Friedel-Crafts katalizátor, elsősorban foszforsavszármazék, például polifoszforsav, polifoszforsav-észter vagy foszfor-triklorid-oxid segítségével valamilyen karbonsavanhidrid, elsősorban ecetsavvagy propionsavanhidrid jelenlétében, 80 °C fölötti hőmérsékleten, adott esetben megfelelő oldószerben egy (III) általános képletü - e képletben R2 jelentése az előbbi - (1-4 szénatomos alkil)-6,7-metiléndioxi-4( 1 H)-oxo-cinnolin-3-karboxiláttá ciklizáljuk. E (III) általános képletü vegyület egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, alkáli jelenlétében, alkalmas oldószerben, adott esetben fázisátvitelt elősegítő katalizátor hozzáadásával túlnyomórészt az l-helyzetű nitrogénatomon alkileződik, így egy (IV) általános képletü - e képletben R2 jelentése az előbbi, R3 jelentése pedig 1-4 szénatomos alkilcsoport - (1-4 szénatomos alkil)-l-( 1—4 szénatomos alkil)-6,7-metiléndioxi-4(l H)-oxo-cinnolin-3-karboxiláthoz jutunk, s végül e (IV) általános képletü vegyületek hidrolízise vezet az (V) általános képletü I-(I—4 szénatomos alkil)-6,7-metiléndioxi- 4(lH)-oxo-cinnolin-3-karbonsavakhoz. A csekély mennyiségben keletkező, 2-helyzetben alkilezett melléktermék eltávolítása céljából a nyersterméket megfelelő oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, rövid ideig, előnyösen 2-10 percig, 100-150 °C hőmérsékleten, előnyösen 120 °C-on melegítjük. Alkálikus közegben való oldás és kicsapás után tisztán kapjuk az (V) általános képletü l-(l-4 szénatomos alkil)-6,7-metiléndioxi- 4( 1 H)-oxo-cinnolin-3-karbonsavaka t. Felismerésünk több okból meglepő. Egyrészt Barber és munkatársai (J. Chem. Soc. 1961, 2828) arra irányuló kísérletei, hogy 2-(fenil-hidrazino>-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
