187825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil- 6,7-metiléndioxi-4(1H)-oxo-cinnolin-3-karbonsavak előállítására
1 187.825 2 malonsavakat vagy ezek észtereit különféle katalizátorokkal, például titán-tetrakloriddal, ón-tetrakloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal vagy polifoszforsavval ciklizálják, sikertelenek voltak. Másrészt a 4( 1 H)-oxo-cinnolin-3-karbonsavnak alkil-halogeniddel, bázisos körülmények között végrehajtott N-alkilezése olyan keverékekhez vezet, melyek körülbelül egyenlő mennyiségben tartalmazzák az 1-, illetve 2-hely?etben alkilezett vegyületeket, melyek - amint ezt a 6-bróm-4(lH)-oxo-cinnolin-3- karbonsav esetében leírták - csak nehezen választhatók szét [D. E. Ames és munkatársai: J. Chem. Soc. 1964, 5659; továbbá R. P. Brundage és munkatársai: J. Heterocycl. Chem. 13, 1085 (1976)]. Mindezek alapján a célkitűzés találmány szerinti megoldása nem volt előre várható. A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy - összehasonlítva Barber és munkatársai (J. Chem Soc. 1961, 2828) eljárásával - nincsen szükség mezoxálsav-diklorid-származékok előállítására, továbbá a ciklizáláshoz olcsó katalizátorok, például foszfor-triklorid-oxid, alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a (III) általános képletü alkil-6,7-metiléndioxi-4(lH)-oxocinnolin-3-karboxilátok alkilezése - ellentétben a szabad savval több mint 80% hozammal a kívánt I-helyzetben megy végbe, és a jobb oldékonysági viszonyok következtében a reakció kisebb oldószertérfogatot igényel. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Diet il 2 (3,4 metiléndioxi -fenil-hidrazom ) múlanál előállítása 4 literes, keverővei és hőmérővel ellátott lombikban 347 g (2 mól) 3,4-metiléndioxi-anilin-hidrokloridot, 347 ml tömény sósavat és I kg jeget helyezünk el, és e keveréket 0 ”C-ra hűtjük, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 150 g nátrium-nitrit és 400 ml viz oldatát, miközben a hőmérsékletet 5 *C- on tartjuk. Egy 6 literes szulfuráló lombikban, melyet keverővei és hőmérővel látunk el, 1,3 liter elanolt, 1,2 liter jegesvizet, 402 g vízmentes nátrium-acetátot és 303 g dietil-malonátot helyezünk el, e keveréket 5*C-ra hűtjük, és keverés közben, 30 perc alatt hozzáadagoljuk a másik lombikban elkészített diazónium-oldatot. Ezután a hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Néhány órás állás után a kivált kristályos csapadékot leszívatjuk, és vízzel mossuk. így 595 g (91,7%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, melynek hatóanyagtartalma 95%-os, op.: 71- 72 ’C. Elemzés: Számított: C 54,59; H 5,19; N 9,10%. Talált: C 54,60 54,54; H 5,04-5,31; Ugyanígy állítjuk elő dimetil-malonátból kiindulva a megfelelő dimetil-2-(3,4-metiléndioxi-fenilhidrazono)-malonátot, hozam 89,3%, op.: 117-123°C. Elemzés: Számított: C 51,43; H 4,32; N 9,99%. Talált: C 51,57-51,40; H 4,44-4,30; N 9,81-9,79%. N 9,14-9,23%. 2. példa Etil-2-( 3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono ) monomalonát előállítása Keverővei és hőmérővel ellátott, 6 literes szulfuráló lombikban 308 g dietil-2-(3,4-metiléndioxifenil-hidrazono)-malonátot 40°C-on feloldunk 0,5 liter diklór-metán és 2 liter etanol elegyében. Az oldathoz 300 ml 4 n nátrium-hidroxid oldatot adunk és 3 órán át keverjük. Az. etil-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)-monomalonát nálriumsója már rövid idő múlva kiválik az oldatból. A keveréket 10 15 °C-ra hűtjük, és a hűtést továbbfolytatva 105 ml tömény sósavat adagolunk hozzá. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel közömbös kémhatás eléréséig mossuk, és 50“C-on megszántjuk. így 245 g (87,5%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 156-158 °C (etanolból való átkristályosítás után). Elemzés: Számított: C 51,43; H 4,32; N 10,0%. Talált: C 51,52-51,58; H 4,39 4,21; N 9,89-10,11%. Ugyanígy állítjuk elő diklór-metán és metanol elegyében a metil-2-(3,4-meliléndioxi-fenil-hidrazono)-monomalonátot, hozam 83%, op.: 177 181 °C (metanolból való átkrisf ályosítás után). Elemzés: Számított: C 49,63; H 3,79; N 10,52%. Talált: C 49,67; H 3,78; N 10,24%. 3. példa Etil 6,7-metiléndioxi~4( 1H) oxo-cinnolin 3 karhoxilát előállítása Keverővei, visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel ellátott, 4 literes szulfuráló lombikban 750 ml xilolt 95 *C-ra melegítünk, és hozzáadunk 280 g etil-2-(3,4-metiléndioxi-fenilhidrazono)-monomalonátot, miközben a hőmérsékletet 90 95 "C-on tartjuk. Ezután erélyes keverés közben 2 perc alatt hozzáteszünk 400 ml ecetsavanhidridet és 120 ml foszfor-triklorid-oxidot. Eközben exoterm reakció megy végbe, és a hőmérséklet 105-110 *C-ra emelkedik. A reakció lezajlása után - ez abból látható, hogy a hőmérséklet csökkenni kezd - további 20 percig 95 *C-on keverjük, majd 20-25 *C-ra hűtjük. A lehűtött elegyhez las5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
