187816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187.816 2 A (XVI) általános képletü vegyületek újak. Ebben a képletben R1 és R2 jelentése azonos a (XII) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált fenilcsoport. Lényegében R5 jelentése lehet minden olyan csoport, amely egy (XV) általános képletü savkloridból, bromidból vagy -anhidridből ismert vagy előállítható, a képletben Z jelentése klór- vagy brómatom vagy egy —OS02R5 általános képletü csoport. R5 különösen előnyös jelentése a metil- vagy p-tolilcsoport. A (XVI) általános képletü kevert anhidridek előállithatók, ha a (XIII) általános képletü karbonsavat és egy megfelelő amint ekvimoláris mennyiségben megfelelő oldószerben oldunk és 1-1,05 ekvivalens (XV) általános képletü szulfonsav-származékkal reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatók azok az oldószerek, melyek az adott reakciókörülmények között stabilak, így például dietil-észter, tetrahidro-furán, aceto-nitril, aceton, metilén-klorid, kloroform vagy dimetil-formamid. Aminként használhatók tercier aminok, így például trietil-amin vagy tributil-amin, de sztérikusan gátolt szekunder aminok is, így például a diizopropil-amin. A reakcióhőmérsékletet —80 °C és szobahőmérséklet között választjuk meg, ahol is az alacsonyabb hőmérsékleten könnyebb a kettőskötés izomerizálódását elkerülni. Előnyösen - 20 °C és - 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk l—10 óra reakcióidővel. A (XVI) általános képletü vegyületek izolálhatok, ha például oldószerként tetrahidro-furánt és bázisként trietil-amint használva a képződött trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Előnyösebb azonban a (XVI) általános képletü vegyület kapott oldatát közvetlenül a (XVII) általános képletü cefalosporánsavval reagáltatni. Ehhez a (XVII) általános képletü cefalosporánsavat megfelelő oldószerben oldjuk 2-4 ekvivalens aminnal, az oldatot lehűtjük a kívánt reakcióhőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk a (XVI) általános képletü vegyület fent ismertetett oldatát. Annak érdekében, hogy az (I) általános képletü vegyületben elkerüljük az R' csoport izomerizálódását, a reakciót célszerűen - 60 °C és - 30 °C közötti hőmérsékleten vezetjük és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A (XVII) általános képletü cefalosporánsav oldásához felhasználhatjuk a (XVI) általános képletü vegyület előállításához alkalmazott oldószereket és aminokat. Amennyiben oly módon nem lehet kellő koncentrációjú oldatot előállítani a (XVII) általános képletü cefalosporánsavból, akkor természetesen felhasználhatjuk a (XVII) általános képletü sav jól oldódó, a cefalosporinkémiában általánosan ismert észtereit, így például szili!-, terc-butil, vagy difenil-metil-észtereit. Feldolgozás után kapjuk a (XVIII) általános képletü vegyületet, melynek képletében R‘ és R s jelentése azonos a (XVI) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel és X jelentése egy, a cefalosporin-kémiában szokásos csoport, például hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-metilcsoport, aminokarboniloxi-metilcsoport, vagy metil-tetrazoliltiometilcsoport. Előnyösek azok a vegyületek, melyekben X jelentése hidrogén; aminokarboniloximetil- vagy metil-tetrazolil-tiometilcsoport. A (XVIII) általános képletü vegyületből a —C02R3 védőcsoport lehasításával megkapjuk az (I) általános képletü vegyületet, melynek képletében R1 és X jelentése azonos a (XVIII) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel. Mint már a (X) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban említettük, a (X) általános képletü vegyületekből kiindulva az (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló teljes reakciósor szempontjából előnyös, ha az R3 jelentése például terc-butilcsoport (lehasítás trifluorecetsavval). I. példa 2-terc-butoxi-karbonil-imino-3-terc-butoxi-karbonil-4-tiazolin-4-il~ecetsav-etilészter 186 g (1 mól) 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-etilésztert, 300 ml dimetil-szulfoxidot és 500 g (2,3 mól) 98%-os di-terc-butil-pirokarbonátot 7 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután jeges hűtés közben legfeljebb 20 °C hőmérsékleten 3,5 liter jeges vizet adunk hozzá, 30 percen keresztül kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, 2 liter vízzel mossuk és 2 liter metilén-kloridben felvesszük. A vizet elválasztjuk, a metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A kapott olajat rögtön (kristályosodás előtt) 2 liter petroléterben felvesszük és kristályosítjuk. Kitermelés: 302 g (az elméleti 78%-a), olvadáspont: 90 °C. 2, példa 2-terc-butoxi-karbonil-imino-3-terc-butoxi-karbo~ nil-4 - tiazolin -4 - il-ecetsav-metilészter Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-metilészterből. Kitermelés: az elméleti 67%-a, olvadáspont: 67-69 *C. 3. példa 2-etoxi-karboniI-imino-3-etoxi-karbonil-4-tiazolin~ 4-il-ece tsa v -etilész 1er 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
