187816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187.816 2 ' Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-etilészterből és dietil-pirokarbonátból. Kitermelés: az elméleti 71%-a, olvadáspont: 102 "C. 4. példa 2-terc-butoxi-karbonil~imino-3-tercbutoxi-karbonil-4-tiazol-4-il-ecetsav-terc-butilészter 157 g (0,5 mól) 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-tercbutil-észtert, 150 ml dimetil-szulfoxidot és 260 g (1,2 mól) 98%-os di-terc-butil-pirokarbonátot reagáltatunk az 1. példában ismertetett módon. Kitermelés: az elméleti 62%-a. 5. példa 2-amino-tiazol~4-il-ecetsav~trimetil-szilil-etilészter 7,9 g (0,05 mól) 2~amino-tiazol-4-iI-ecetsav 50 ml aceto-nitriles oldatához szobahőmérsékleten 11,2 g (15,8 ml, 0,1 mól) trimetil-szilil-etanolt, 100 mg 4- dimetíl-amino-piridint és 11,4 g diciklohexil-karbodiimidet adunk és 2 napon keresztül kevertetjük. Ezután a kivált karbamidot leszűrjük, éterrel mossuk és a szűrletet forgó vákuumbepárlóban bepároijuk. A maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot 0,5 n sósavval és nátrium-bikarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. Az oldat beszükítése és petroléter hozzáadása után kikristályosodik a kívánt észter. Kitermelés: 2,8 g. 6. példa 2-terc~butiloxi-karbonil-imino-3-terc-butoxikarbonil-4-tiazolin-4-il-ecetsav-trimetil~szililetilészter Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítható elő 2-amino-tiazol-4-il-ecetsav-trimetil-szililészterből. Kitermelés: az elméleti 50%-a. 7. példa I-(2-(erc~butoxi-karbonil~amino-tiazol-4-il)~2-terc-butoxi-karboniloxi-propán-karbonsav-etilészter 11,2 g (0,03 mól) 2-terc-butoxi-karbonil-imino-3-terc-butoxi-karbonil-4-tiazoI-4-il-ecetsav-etilésztert 80 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk, nitrogén alatt -50°C és -60'C közötti hőmérsékleten n-hexánban felvett 20 ml (0,032 mól) 15%os n-butil-lítium oldatot, majd 1,91 ml (0,034 mól) acetaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül - 50 'C és - 60 *C közötti hőmérsékleten kevertetjük, vízben felvett 30 ml 10%-os cítromsav oldatot adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A feldolgozáshoz a tetrahidro-furánt vákuumban szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extráktól nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 10,8 g olajat kapunk, amely NMR szerint egy diasztereomer-keverék (DC: ciklohexán/éter 1 : 1). 8. példa I-(2~terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)~1(E,Z) -propén-karbonsav-etilészter A 7. példában ismertetett reakcióelegyet állítjuk össze, az acetaldehid hozzáadása után azonban hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, egy éjszakán keresztül kevertetjük, és ezután a 7. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ily módon 9,2 g olajat kapunk, amely NMR és DC (ciklohexán) (éter 1 : 1, a Z-izomer magasabbra fut) szerint mintegy 1 : 1 arányú E,Z-izomerkeverék. A két vegyület Kiesel-gél 60-on szétválasztható (futatószer: ciklohexán/éter 1:1). Z-izomer: ’H-NMR (250 MHz, CDC13): = 10,5 (bs, 1H, NH), 6,95 (s, 1H, S—CH), 6,88 (q, J = 7 Hz, IH, CH—CH3), 4,35 (q, J - 7 Hz, 2H, CH—CH3), 2,Ö4 (d, J = 7 Hz, 3H, CH—CH3), \J0 [s, 9H, C(CH3)3], 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H,'tH2 —CH). E-izomer: *H—NMR (250 Mhz, CDC13): = 10,5 (bs, IH, NH), 7,22 (q, J = 7 Hz, IH, S—CH), 4,19 (q. J = 7 Hz, 2H, CH2—CH3), 1,95 (d, J = 7 Hz, 3H, CH CH3), 1,52 [s, 9H, C(CH3)3], 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2 —CH,). 9. példa 2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-2(E,Z) -benzilidén-ecetsav-etilészter 3,86 g (0,01 mól) 2-terc-butoxi-karbonil-imino-3-terc-butoxi-karbonil-4-tiazol-4-il-ecetsav-etilésztert 40 ml vízmentes tetrahidro-furánban - 50 *C hőmérsékletre hűtünk, 2,8 g (0,024 mól) káliumterc-butiláttal elegyítjük és a teljes feloldódásig kevertetjük, majd 1,11 ml (0,012 mól) benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Feldolgozáshoz jeges hűtés közben és a pH ellenőrzése mellett 12 ml 2 n sósavat adunk hozzá pH = 4-5 eléréséig. A tetrahidro-furánt, majd a terc-butanolt vákuumban leszívatjuk és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfátos szárítás után a metilén-kloridot leszívatjuk. Ily módon 3,1 g olajat kapunk, amely az NMR és DC (ciklohexán/éter 1:1) szerint mintegy 1: 1 arányú E.Z-izomerkeverék. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
