187816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187.816 2 sékleten hozzáadjuk az aldehidet és mintegy 12 órán keresztül kevertetjük - 50 °C és - 60 *C közötti hőmérsékleten. A (XI) általános képletű termék elválasztásához a reakcióelegyet semlegesítjük és feldolgozzuk. A (XI) általános képletben az R3-R4 csoportok jelentései azonosak a (X) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel, és Rj jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos feníl-alkilcsoport. Az (I) általános képletü vegyület előállítása során nem szükséges a (XI) általános képletü vegyületet izolálni. Sokkal célszerűbb azt közvetlen in situ a (XII) általános képletű vegyületté alakítani. Ehhez általában elegendő a reakcióelegyet az R1—CHO általános képletü aldehid hozzáadása után szobahőmérsékletre melegíteni és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetni. Ha ez idő alatt a (XI) általános képletű vegyület nem alakult volna teljesen át a (XII) vegyületté, 1-1,2 ekvivalens bázist, így például egy hidridet, alkoholátot vagy amidot, különösen előnyösen kálium-tercbutilátot adunk hozzá és mintegy 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ha a (XI) általános képletű vegyületet mégis izoláljuk, akkor a (XII) általános képletü vegyület előállításához a (XI) általános képletü vegyület alkalmas oldószerrel képzett oldatához 1,1-2,2 ekvivalens bázist adagolunk. Oldószerként és bázisként azokat használjuk, melyeket a (X) általános képletü vegyület (XI) általános képletű vegyületté történő alakításhoz megneveztünk. Előnyösen tetrahidro-furánt és kálium-terc-butilátot használunk. A (XII) általános képletü vegyületet E/Z-izomerkeverék formájában kapjuk, melyet például átkristályosítással vagy Kiesel-géles oszlopkromatográfiával választhatunk szét. A (XII) általános képletben R\ R3 és R4 jelentése azonos a (XI) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel. A (XIII) általános képletű Z-karbonsavak előállításához a (XII) általános képletű észter E/Z- izomerkeverékének szétválasztásával előállítható Z-észtert elszappanosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása szempontjából azonos célszerűbb a (XII) általános képletű észter E/Z-izomerkeverékét oly módon szelektíve elszappanosítani, hogy először enyhe körülmények között az E-észtert a (XIV) általános képletű E-karbonsavvá alakítjuk és elválasztjuk, majd a visszamaradó Z-észiert, amelyben az észtercsoport sztérikusan jobban le van árnyékolva, erélyes körülmények között a (XIII) általános képletű Z-karbonsavvá szappanosítjuk. A (XIV) általános képletű E-karbonsav előállításához használt enyhe reakciókörülmények lehetnek például etanol/2 n nátronlúg/szobahőmérséklet/24 óra. Célszerűen az elszappanosítást úgy végezzük, hogy a (XI) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületté történő átalakítása után közvetlenül a reakcíóelegyhez adagoljuk a 2 n nátronlúgot és szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés mellett addig kevertetjük, míg az E-észtert elszappanosítjuk. Ezután lúgos közeggel végzett extrakcióval elválasztjuk a Z-észtert a reakcióelegytől és erélyesebb körülmények között elszappanosítjuk. Erélyes elszappanosítás például etanol/ 2 n nátronlúg/24 óra visszafolyatás, esetleg erősebb nátronlúg vagy magasabb forráspontú oldószer, például dioxán. Ily módon a kívánt (XIII) általános képletü Z-karbonsavat és a (XIV) általános képletű E-karbonsavat kapjuk. Utóbbit szililészterré átalakítva, például bisz-trimetil-szilil-acetamiddal, alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, bázissal, így kálium-terc-butiláttal és végül hígított savval végzett hidrolízissel ismét a (XIV) általános képletű E-karbonsav és a (XIII) általános képletű Z-karbonsav keverékévé alakítjuk át. Ebből az E/Z-izomerkeverékből a (XIII) általános képletű Z-karbonsav például kristályosítással vagy ioncserélőn végzett szétválasztással tisztán szétválasztható. Az ioncserélőn végzett szétválasztás egyszerű, mivel a (XIII) általános képletü Z-karbonsav sokkal savasabb, mint a (XIV) általános képletű E-karbonsav. így a (XIV) általános képletű E-karbonsav már metanollal eluálható az enyhén bázisos ioncserélőről, míg a (XIII) általános képletű Z-karbonsav csak elektrolit, például 2 n nátronlúg hozzáadása után. Enyhén bázisos ioncserélők alatt olyan ioncserélők szilárd vagy folyékony formáját értjük, melyek tercier aminocsoportot tartalmaznak, ilyen például a Lewatil MP 62. A (XIII) és a (XIV) általános képletekben R1 és R2 jelentése azonos a (XII) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel. Karbonsavak 7-amino-cefalosporánsavra történő kapcsolására a cefalosporin-kémiában nagy számú módszer ismert, amelyek végül is a peptidkémiából vezethetők le. Ezek a módszerek azonban a (XIII) általános képletű Z-karbonsav és a (XVII) általános képletű cefalosporánsav amid-kapcsolásához nem vagy csak nagyon rossz kitermeléssel alkalmazhatók, különösen akkor, ha R’ jelentése alkilcsoport. Ennek az az alapja, hogy a (X m általános képletű karbonsavakban az R1 csoport sztérikusan leárnyékolja a karboxilcsoportot, valamint az, hogy az R’ csoport igen hajlamos arra, hogy a karboxilfunkció aktiválása, például a savkloriddá történő alakítás után az E-formába izomerizálódjon. így a (XVII) általános képletü 7- amino-cefalosporánsavas reakció után nem a kívánt (XVIII) általános képletű vegyületet, hanem a (XXI) általános képletü vegyületet, vagy ezek keverékét kapjuk. Azt találtuk, hogy a (XIII) általános képletű Z-karbonsavak egyszerű, kíméletes és olcsó módon aktiválhatok, ha azokat alacsony hőmérsékleten (XVI) általános képletü kevert anhidriddé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
