187816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187.816 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű cefem karbonsav származékok előállítására. Az (I) általános képletü cefalosporineket a 3 037 997.6. számú német szövetségi köztársaságból szabadalmi leírás ismerteti. A képletben R1 jelentése alkil- vagy arilcsoport. Ezek a vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkeznek mind Gram negativ, mind Gram pozitiv baktériumok ellen. A fent említett szabadalmi leírásban ismertetett eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állítják elő. Ez az eljárás azonban olyan (I) általános képletü vegyületeknél, melyek képletében R' jelentése alkilcsoport, csak alacsony kitermelést eredményez. így abban az esetben, ha például R' jelentése izo-propilcsoport, a (III) általános képletű tiokarbamid átalakítása során a kettőskötés dekonjugációja és Michaeladdició miatt a kívánt (IV) általános képletű vegyület mellett viszonylag nagy mennyiségben kapunk (VI) és (VII) képletü vegyületeket. Továbbá abban az esetben, ha R1 jelentése alkilcsoport, az (V) általános képletü savak 7-aminocefalosporánsavra történő addiciója során az (I) általános képletü vegyület mellett a kettőskötés izomerizációja miatt nagy mennyiségű (VIII) általános képletü vegyületet is kapunk, ha a fent említett szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint dolgozunk (például hidroxi-benztriazoI/DCC). A (VIII) általános képletü vegyületek viszont általában mintegy tizednyi biológiai hatékonysággal rendelkeznek az (I) általános képletü vegyületekhez képest. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok új köztitermékeken keresztül is, mely új eljárás nem rendelkezik a fenti hátrányokkal. Az új eljárás alkalmazható mind R1 = alkilcsoport, mind R1 = a fenil-alkil esetben, és a B reakcióvázlattal szemléltethető. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános cefem-karbonsav-származékok előállítására, a képletben R1 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoport, X jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi metilcsoport, amino-karboniloxi-metilcsoport, vagy metil-tetrazoliltiometilcsoport, oly módon, 1. egy (IX) általános képletü vegyületet, a képletben R3 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy R3 —O—CO—O—CO—O—R3 általános képletű piroszénsav-észterrel reagáltatunk, a képletben R3 jelentése a fenti; 2. a kapott (X) általános képletü vegyületet, a képletben R3 és R4 jelentése a fenti, először egy megfelelő bázissal, majd egy R'—CHO általános képletü aldehiddel, a képletben R1 jelentése a fenti, (XI) általános képletü vegyületté alakítjuk, a képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti; 3. a (XI) általános képletű vegyületet bázissal egy (XII) általános képletü vegyületté alakítjuk, a képletben R', R3 és R4 jelentése a fenti; 4. a (Xll) általános képletü vegyületből a Z- és E-izomerek szétválasztásával és elszappanosításával vagy szelektív elszappanosítással nyerjük a (XIII) általános képletű Z-savat, a képletben R' és R3 jelentése a fenti; 5. a (XIII) általános képletű vegyületet egy Z—S02 — R5 képletű vegyülettel, a képletben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, Z jelentése klór- vagy brómatom vagy egy —O—S02R5 általános képletű csoport, (XVI) általános képletü vegyületté alakítunk, a képletben R1, R3 és R5 jelentése a fenti; • 6. a (XVI) általános képletü vegyületet egy (XVII) általános képletü cefalosporánsavval kapcsoljuk, a képletben X jelentése a fenti, és 7. a —COjR3 védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás első lépésében az új (X) általános képletü vegyületet állítjuk elő-A (X) általános képletben R3 1-6 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (X) általános képletü vegyületek előállíthatok, ha egy ismert (IX) általános képletü vegyületet [lásd E. Campaine, T. P. Selby: J. Heterocycl. Chem. 17, (1980)] alkalmas oldószerben egy R3—O—CO—O—CO—O—R3 általános képletű piroszénsav-észterrel reagáltatunk. Oldószerként előnyösen aprotikus poláros oldószereket, így például aceto-nitrilt, dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot vagy dimetilszulfoxidot használunk. A reakció előnyösen játszódik le szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb, például 0 és -50 °C közötti hőmérsékleten, miközben a komponenseket 1-7 napon keresztül reagáltatok egymással. A piroszénsav-észtert általában 2-2,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Más oldószerek, magasabb hőmérséklet vagy acilezőkatalizátorok, így a 4-dimetil-amino-piridirç erősen elősegítik a nemkívánatos (XIX) általános képletü termék képződését. Az új (XI) általános képletű vegyület előállításához a (X) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben alacsony hőmérsékleten 1-1,1 ekvivalens bázissal elegyítjük és végül 1-1,2 ekvivalens R' —CHO általános képletü aldehidet adunk hozzá. A reakció során oldószerként használhatók például a dimetil-formamid, dimetil-szuifoxid, dietiléter, tetrahidro-furán vagy toluol, előnyösen a tetrahidro-furán; valamint bázisként alkoholátok, hidridek, amidok vagy szerves fémvegyületek, előnyösen kálium-terc-butilát, litium-diizopropilamid vagy butil-lítium. A reakció foganatosítása során a bázist - 50 ’C és - 80 *C közötti hőmérsékleten adagoljuk a (X) általános képletű vegyület oldatához, majd - 50 *C és - 60 ’C közötti hőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
