187807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív penémek előállítására
1 187.807 2 Az analitikai vizsgálatok szerint a kapott termék azonos all. példa szerinti termékkel. 12. példa Nátrium-5R-2-acetoxi~metil~6S~[ 1 R-hidroxi-etil]- 2-penem~3-karboxilát ( B13. reakcióvázlat) 200 mg p-Nitro-benzil-5R-2-acetoxi-metil-6S[ 1 R-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonátot (26 mg) tartalmazó víz elegyében felvett oldatához 200 mg 5% Pd/C katalizátort adunk és a reakcióelegyet 1 órán keresztül atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután további 100 mg 5% Pd/C katalizátort adunk hozzá, amíg a hidrogén teljesen abszorbeálódik. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist elöntjük és a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot fordított fázisú oszlopon tisztitjuk, amikor is vízzel eluálunk. A vizes oldat bepárlásával 60 mg cím szerinti terméket kapunk amorf anyag formájában. UV: Xmax (EtOh 95%) 263 (e 4630), 305 (5500) NMR: 5 ppm (D20) 1,31 (3H, d, J = 6,5Hz), 2,19 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J = 1,5 és 7 Hz), 4,21 (1H, m), 5,10 és 5,44 (2H, ABq centrumok, J= 14 Hz), 5,67 (1H, d, J=l,5Hz) [a]D = + 116,9 (c=0,1, EtOH 95%) Elemanalízis: C, ,H,2NOeSNa.H2Ó számolt: C 40,37% H 4,31% N 4,28% talált: C 40,41% H 4,26% N 4,29% 13. példa 4R- ( 1-terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil-vinil-tio ) - 3S[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]~l-( 1- metoxi-karbonil-2-metil-l-propenil) -azetidin-2-on- S-oxid (BI4. reakcióvázlat) 1,9 g 4R-( 1 -hidroxi-metil-vinil-szulfinil)-3S-[ 1R- p-nitro-benzil-oxi-karboniloxi-etil]-l-(l-metoxikarbonil-2-metil-1 -propenil)-azetidin-2-on-S- oxidot 20 ml díklór-metánban oldunk. Nitrogénatmoszféra alatt 0,7 ml trietil-amint, 640 mg tercbutil-dimetil-szilil-kloridot és 20 mg dimetilamino-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel és ammónium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 1 : 1 eleggyel kromatografáljuk, miközben 0,83 g cím szerinti terméket kapunk. PMR (CDCI3): 8 (ppm) 0,07 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,88 (s, 9H, 1,41) (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH), 2,14 (s, 3H, = CH3), 2,30 (s, 3H, = CH3T3,75 (s, 3H, COOCH3)T377-3,9(m, 1H, H-6)^48 (széles s, 2H, CH2OSi), 5,25 (s, 2H, CH2Ph), 5,1-5,2 (m, 2H, H-5, CH3CH), 5,85 (széles, s, 1H, = H), 5,98 (széles, s, 1H, = H), 7,4-8,4 (m, PhN02) IR (CH2C12): y (cm1) 1730 C=0 telítetlen, észter, 1735 C=0 OCOO, 1780 C=0 ß-laktäm Tömegspektrum (FD): m/e 624 A kiindulási anyag előállítása 2,0 g metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxietil)-3-penicillinát-S-oxidot (lásd a 2 043 639 A GB szabadalmi leírás 34. példáját) és 1 g propargilalkoholt toluolban forralunk 24 órán keresztül. A kapott allil-szulfoxidot trietilaminnal (0,5 ml) szobahőmérsékleten diklórmetánban 2 óra alatt kvantitatív hozammal izomerizáljuk. Az oldószer elpárologta tása után 2,0 g 4R-(l-hidroximetil-vinil-szulfinil)-3S-( 1 R-p-ni tro-benziloxi-karboniloxi-etil)-1- ( 1 -metoxi-karbonil-2-metil-1 -propenil)-azetidin-2- on-S-on-oxidot kapunk. 14. példa 4R-' 1-terc-Butil-dimetilszililoxi-metil-vinil-tio ) - 3S [lR-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil]-l-( 1- meti<xi~karbonil-2-metil-l-propenil)-azetidin-2~on (B15. reakcióvázlat), TBDMS jelentése terc-butil-dimetil-szililcsoport 0,8 g 4R-(l-terc-butil-dimetil-szililoxi-metilvin il-tio)-3S-[ 1 R-p-nitro-benziloxi-karboniloxieti I]-1 -( 1 -metoxi-karbonil-2-metil-1 -propenil)azetidin-2-on-S-oxid 30 ml vízmentes dimetilformamidos oldatát — 20 °C hőmérsékletre hűtjük és 0,25 ml foszfor-tribromidot adunk hozzá. 15 perc eltelte után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával 0,7 g cím szerinti terméket kapunk. PMR (Ct>Cl3) 8 (ppm): 0,05 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,90 [s, 9H, SiC(CH3)3], 1,48 (d, J = 6Hz, 3H, CH3CH), 2,01 (s, 3H, = CH3), 2,24 (s, 3H; = CH3), 3,35 (dd, J = 2,5 ésT^Hz, 1H, H-6), 3,73 (s,1H, COOCHj), 4,08 (t, J = 2, 0 Hz, 2H, CH2OSi), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 5,2-5,35 (m, 3H, CH3Ch, H-5, = H), 535 (d, J = 2,0Hz, = H), 7,4-ÍX(m, 4H, PfiN02) 15. példa 4R-terc~Butil-dimetil-szililoxi-acetil-tio-3S-[ lR-pnitro -benziloxi-karboniloxi-etil]-l-metoxi-oxaloilazetidin-2-on (B16. reakcióvázlat) 0,7 g 4R-(l-terc-butil-dimetil-szililoxi-metiI- vin i l-tio)-3S-[ 1 R-p-ni tro-benziloxi-karboniloxietil]-1 -( 1 -metoxi-karbonil-2-metil-1 -propenil)azetidin-2-ont 30 ml diklór-metánban és 10 ml metanolban oldunk. Az oldatot —78 °C hőmérsékletre hűtjük és oxigénnel hígított ózont fúvatunk át rajta a kék elszíneződés jelentkezéséig. Ezután vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
